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放線菌や真菌は，多くの有用な化合物を提供してきた．しかしながらその遺伝子は２割程度しか働いておらず，新たな新規天然物を生産するであろう生合成遺伝子が眠ったままの休眠遺伝子であることがわかっている．我々は近年，病原放線菌と動物細胞の共培養法を開発し，休眠遺伝子活性化に成功している．この新規手法は，病原微生物が動物に感染する際の状況を再現し，疑似感染状態を模倣したもので，国内外でも初めての例であり独創的で新規性が高い．本研究では，本共培養法を病原真菌にも応用し，新たな共培養特異的化合物を見いだし，その生産機構に迫ることを目的とした．
千葉大学真菌医学研究センターが保有する臨床検体から分離された病原真菌と免疫細胞（マウスマクロファージ様細胞）を様々な条件下共培養を行った．細胞のみの培養，菌のみの培養および，共培養の際の化合物生産をHPLCで比較し，共培養特異的化合物を見いだした．
本年度は，これまでに見いだしてた休眠遺伝子活性化のメカニズム解明を中心に行った．病原真菌 Aspergillus terreusと急性単球性白血病細胞の共培養では，新規ブチロラクトン類縁体が得られ，ブチロラクトン類縁体は，マクロファージによる一酸化窒素（NO）の産生を抑制する．細胞との相互作用メカニズムを検討した結果，病原真菌Aspergillus terreusはマクロファージの細胞形態を認識して物理的接触により活性化されていることが示唆された．病原真菌 Aspergillus fumigatusとマウスマクロファージ細胞との共培養では，天然物として初のfumigatinolactoneを与えるが，この化合物はマクロファージの培養上清に真菌が反応して生産されており，細胞の出すreactive oxygen species (ROS)などが鍵となっていることが示唆された．
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