| 研究実績の概要 |
2型糖尿病は環境要因や遺伝的要因から引き起こされる代謝性疾患であり、本邦における糖尿病患者と予備軍は合わせて 2,000 万人にも上る。過去の報告において、薬物の生体内輸送に関与する薬物トランスポーターの発現量が糖尿病発症により変動することが指摘され、薬物トランスポーターの発現量・活性の違いは薬物の体内動態に影響を与えることが認められた。従って、糖尿病発症に起因する薬物トランスポーターの発現量・活性の変化は、薬物の薬効の低下や副作用を誘発する恐れがあるため、糖尿病発症時の薬物トランスポーター発現変動機構を解明することは適切な薬物治療を行う上で重要であると考えられる。本年度は、これまでの検討により高濃度グルコース曝露によりmicroRNA（miRNA）と薬物トランスポーターの発現変動を示す結果が得られていることから、詳細なメカニズムの解明を指向した。
解析の結果、miRNAによる一般的に報告されている遺伝子発現制御機構である標的遺伝子mRNAの分解や翻訳阻害による制御ではなく、RNAメチル化を介した制御機構であることが新たに明らかとなった。今回に明らかにしたメカニズムは、特定のmiRNAが脱メチル化酵素であるfat mass and obesity-associated protein（FTO）を抑制することで、薬物トランスポーター遺伝子のmRNAのメチル化修飾を変動させることで、当該mRNAの安定性に影響を及ぼすものであった。本研究で明らかとなった高濃度グルコースによるmiRNA発現変動に基づくRNAメチル化よる薬物トランスポーターmRNAの安定性の向上は、他の薬物動態関連遺伝子においても認められる可能性がある。今後はより広範な解析を進めるとともに、患者を対象とした研究を実施することで薬物動態への影響を評価することが重要であると思われる。
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