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2023 年度 実績報告書

母体低栄養が新発見のGABA作動性CRH放出経路を介して仔の脳発達に与える影響

研究課題

研究課題/領域番号 21H02661
研究機関浜松医科大学

研究代表者

福田 敦夫  浜松医科大学, 医学部, 特命研究教授 (50254272)

研究分担者 才津 浩智  浜松医科大学, 医学部, 教授 (40402838)
和氣 弘明  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードGABA / CRH / AgRP / KCC2 / NKCC1 / セロトニン
研究実績の概要

1.胎仔における既知HPA軸と新規HPA軸の解剖学的発達過程:既知HPA軸の発達時期についてCRH-Venusマウス室傍核でのCRH細胞体でのCRH発現とKCC2の発現は胎生15日からすでに認められた。新規HPA軸に関しては正中隆起のCRH神経終末へのGABA投射とNKCC1発現は胎生15日では認められず、生後0日から7日にかけて発現した。
2.胎仔における既知HPA軸と新規HPA軸の生理学的発達過程: CRH細胞のGABA逆転電位は胎生15-17日-61.3 mV、生後0-2日-60.6 mV、生後7-9日-68.8 mVで、生後1週で過分極側へ大きくシフトした。胎生15-17日のCRH細胞からGABA作動性IPSCが記録され、すでにGABAA受容体が機能発現したGABAシナプス入力があることがわかった。生後0-2日のCRH細胞のGABA応答は92%が過分極であった。他の脳部位と比べて、CRH細胞のCl-ホメオスタシスは早期に完成し、既知HPA軸は胎生期にすでにGABAの調節をうけていることが示唆された。
3.低栄養時の母体と胎仔における既知・新規HPA軸反応:母獣の摂餌制限(-30%)を妊娠10.5-19.5日に行い、胎生期低栄養モデルを作製した。母体体重の有意な減少、母体と胎仔の血中コルチコステロンの有意な上昇を認め、胎仔CRH細胞のGABA逆転電位は脱分極側に8.8 mVシフトしていた。母体低栄養が胎仔CRH細胞のCl-ホメオスタシスに影響し、GABA抑制力を弱めHPA 軸を刺激することが示唆された。
4. GABA作用の神経回路機能解析:低栄養におけるCRH細胞とGABAの重要性がわかったので、CRH放出を修飾することが知られるセロトニンの影響をCRH-Venusマウス室傍核で見たところ、5-HT2C受容体を介してCRH細胞のIPSC 頻度を減少させることが分かった。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] Yale School of Medicine(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Yale School of Medicine
  • [国際共同研究] マインツ大学(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      マインツ大学
  • [国際共同研究] INSERM(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      INSERM
  • [雑誌論文] Early establishment of chloride homeostasis in CRH neurons is altered by prenatal stress leading to fetal HPA axis dysregulation2024

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Miho、Sinha Adya Saran、Shinmyo Yohei、Fukuda Atsuo
    • 雑誌名

      Frontiers in Molecular Neuroscience

      巻: 17 ページ: 1373337

    • DOI

      10.3389/fnmol.2024.1373337

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Astrocytic NKCC1 inhibits seizures by buffering Cl- and antagonizing neuronal NKCC1 at GABAergic synapses2023

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Trong Dao、Ishibashi Masaru、Sinha Adya Saran、Watanabe Miho、Kato Daisuke、Horiuchi Hiroshi、Wake Hiroaki、Fukuda Atsuo
    • 雑誌名

      Epilepsia

      巻: 64 ページ: 3389~3403

    • DOI

      10.1111/epi.17784

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Tubulin Polyglutamylation by TTLL1 and TTLL7 Regulate Glutamate Concentration in the Mice Brain2023

    • 著者名/発表者名
      Ping Yashuang、Ohata Kenji、Kikushima Kenji、Sakamoto Takumi、Islam Ariful、Xu Lili、Zhang Hengsen、Chen Bin、Yan Jing、Eto Fumihiro、Nakane Chiho、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Kabashima Katsuya、Watanabe Miho、Kahyo Tomoaki、Yao Ikuko、Fukuda Atsuo、Ikegami Koji、Konishi Yoshiyuki、Setou Mitsutoshi
    • 雑誌名

      Biomolecules

      巻: 13 ページ: 784

    • DOI

      10.3390/biom13050784

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Dual action of serotonin on local excitatory and inhibitory neural circuits regulating the corticotropin‐releasing factor neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus2023

    • 著者名/発表者名
      Sato Takayuki、Sugaya Takuma、Talukder Ashraf Hossain、Tsushima Yuki、Sasaki Shotaro、Uchida Katsuya、Sato Tatsuya、Ikoma Yoko、Sakimura Kenji、Fukuda Atsuo、Matsui Ko、Itoi Keiichi
    • 雑誌名

      Journal of Neuroendocrinology

      巻: 35 ページ: e13351

    • DOI

      10.1111/jne.13351

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Maternal taurine as a modulator of Cl- homeostasis as well as of glycine/GABAA receptors for neocortical development2023

    • 著者名/発表者名
      Furukawa Tomonori、Fukuda Atsuo
    • 雑誌名

      Frontiers in Cellular Neuroscience

      巻: 17 ページ: 1221441

    • DOI

      10.3389/fncel.2023.1221441

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Therapeutic effects of KCC2 chloride ion transporter activation on detrusor overactivity in mice with spinal cord injury.2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe K, Ishibashi M, Suzuki T, Otsuka A, Yoshimura N, Miyake H, Fukuda A.
    • 学会等名
      AUA (American Urological Association)2023
    • 国際学会
  • [学会発表] Detrusor overactivity is associated with decreased expression of KCC2 chloride ion transporter in mice with spinal cord injury2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe K, Ishibashi M, Suzuki T, Otsuka A, Yoshimura N, Miyake H, Fukuda A.
    • 学会等名
      第110回日本泌尿器科学会総会
  • [学会発表] SLC12A5 dependent disorders, a new challenge for clinic and research.2023

    • 著者名/発表者名
      Fukuda A
    • 学会等名
      SLC12A5 - NDD SYMPOSIUM
    • 国際学会
  • [備考] 浜松医大プレスリリース(Epilepsiaへ研究成果公表)

    • URL

      https://www.hama-med.ac.jp/topics/2023/29363.html

  • [備考] 日本生理学会ホームページ サイエンストピックスNo.168

    • URL

      http://physiology.jp/science-topic/29742/

  • [備考] 日本生理学会ホームページサ イエンストピックスNo.172

    • URL

      http://physiology.jp/science-topic/30349/

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公開日: 2024-12-25  

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