愛情ホルモン・オキシトシンによる炎症免疫抑制作用の分子基盤の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02695
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
• 研究分担者: 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040) ; 木村 久美 金沢大学, 医学系, 助教 (60409472) ; 松下 貴史 金沢大学, 医学系, 教授 (60432126)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: オキシトシン / 制御性B細胞 / 炎症

研究実績の概要

オキシトシンは、脳視床下部の神経内分泌細胞で合成され、下垂体後葉から循環血液中に放出されるペプチドホルモンである。その抹消作用として、陣痛誘発時の子宮収縮や授乳時の乳汁分泌作用、最近では、中枢神経作用である信頼や愛情の形成に関わることも知られてきた。また、オキシトシンの免疫系への作用として、抗炎症効果や免疫抑制作用が報告されているが、その分子作用メカニズムに関しては全く不明であった。本研究では、そのようなオキシトシンの免疫制御作用について、オキシトシン受容体依存的な観点から研究を行うとともに、オキシトシン受容体非依存的な効果についても調べ、その分子機構の全貌を明らかにすることを目的とする。
本研究において、まず全身性エリテマトーデス（SLE）マウスモデル（MRL/lprマウス）を使って、オキシトシン持続投与を行うと、SLEの病態は抑制され、その有効性が示された。免疫細胞におけるオキシトシン受容体の発現は、一部のB細胞サブセットで確認できた。MRL/lprマウスの遺伝背景に、オキシトシン受容体欠損を導入したマウスを作製し観察すると、骨髄におけるB細胞分化が障害され、末梢血中のB細胞画分の低下が認められた。そして、SLEの病態は軽快しており、予想に反した表現系を示した。また、オキシトシンと結合するタンパク質の解析では、補体C4が同定でき、両者の直接の結合も確認できた。現在は、補体C4を介する炎症や自己免疫作用に関する機序の解明や、C4ノックアウトマウスの作製とその表現型の解析を進めているところである。マウスには、補体C4を作り出す遺伝子が２つ（SlpとC4）あり、Slp単独欠損、もう片方のC4単独欠損、そしてSlp/C4両欠損マウスの作製を行い解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り、オキシトシン投与による全身性エリテマトーデス（SLE）マウスモデル（MRL/lprマウス）への有効性が確認できた。さらに、オキシトシン受容体を発現する免疫細胞を同定することができた。遺伝背景がMRL/lprマウスに、オキシトシン受容体欠損を導入したマウスの作製にも成功し、その病態解析も進んでいる。オキシトシンに結合する血清タンパク質・補体C4も新たに発見し、補体C4を作り出す２つの遺伝子（SlpとC4）の欠損マウスの作製とその解析を行っている。現在のところ順調に研究が進んでいる。

今後の研究の推進方策

今後の研究の進め方については、当初の計画通りに進めて行く予定である。オキシトシン受容体依存的な観点からは、オキシトシン受容体を発現するB細胞のさらに詳細な解析を進め、B細胞がどのように炎症に対して抑制的に働くのかを調べていく。オキシトシン受容体欠損により、どのように骨髄におけるB細胞分化が障害されるのかを明らかにしていく。そして、B細胞の分化、特に、形質細胞への分化と自己抗体産生抑制に関わる機構を明らかにしていく。また、オキシトシン受容体非依存的な効果については、補体C4を介する作用機序の解明や、補体C4を作り出す２つの遺伝子（SlpとC4）の欠損マウスの作製とその解析を進めていく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School
• [国際共同研究] 順天郷大学校(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: 順天郷大学校
• [雑誌論文] A nonsteroidal anti-inflammatory drug, zaltoprofen, inhibits the growth of extraskeletal chondrosarcoma cells by inducing PPARγ, p21, p27, and p53 (2023)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Takashi、Takeuchi Akihiko、Munesue Seiichi、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Harashima Ai、Yamamoto Yasuhiko、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 22 ページ: 939～950
  • DOI: 10.1080/15384101.2023.2166195
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Oshima Y, Tsuchiya K, Murai S, Takahashi C, Matsumoto M, Kitajima S, Yamamoto Y, Honda M, Asahara S, Ravnskjaer K, Horike S, Kaneko S, Kasuga M, Nakano H, Harada K, Inoue H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 167
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
• [雑誌論文] Amelioration of nephritis in receptor for advanced glycation end-products (RAGE)-deficient lupus-prone mice through neutrophil extracellular traps (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Haruki、Kubo Masataka、Taniguchi Akihiko、Asano Yosuke、Hiramatsu-Asano Sumie、Ohashi Keiji、Zeggar Sonia、Katsuyama Eri、Katsuyama Takayuki、Sunahori-Watanabe Katsue、Sada Ken-ei、Matsumoto Yoshinori、Yamamoto Yasuhiko、Yamamoto Hiroshi、Son Myoungsun、Wada Jun
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 250 ページ: 109317～109317
  • DOI: 10.1016/j.clim.2023.109317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correction to: Dynamic switch of immunity and antitumor effects of metformin in rat spontaneous esophageal carcinogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei Ryohei、Miyashita Tomoharu、Takada Satoshi、Tajima Hidehiro、Ninomiya Itasu、Takamura Hiroyuki、Fushida Sachio、Harashima Ai、Munesue Seiichi、Yagi Shintaro、Inaki Noriyuki、Ohta Tetsuo、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 71 ページ: 791～793
  • DOI: 10.1007/s00262-021-03039-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of Cocultures to Measure the Blood-Brain Barrier Permeability of Oxytocin (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yasuhiko、Harashima Ai、Munesue Sei-ichi、Higashida Haruhiro
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2384 ページ: 247～255
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1759-5_15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombopoietin accumulation in hepatocytes induces a decrease in its serum levels in a sinusoidal obstruction syndrome model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Hiroto、Tajima Hidehiro、Yamamoto Yasuhiko、Munesue Seiichi、Okazaki Mitsuyoshi、Ohbatake Yoshinao、Nakanuma Shinichi、Makino Isamu、Miyashita Tomoharu、Takamura Hiroyuki、Ohta Tetsuo
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 25 ページ: 201
  • DOI: 10.3892/mmr.2022.12717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolution and diabetic vasculopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hiroshi、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 1111～1113
  • DOI: 10.1111/jdi.13843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of Saururus chinensis Extract on Receptor for Advanced Glycation End-Products-Dependent Inflammation and Diabetes-Induced Dysregulation of Vasodilation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kenjiro、Sato Koichi、Ochi Seishi、Kawano Shuhei、Munesue Seiichi、Harashima Ai、Oshima Yu、Kimura Kumi、Kyoi Takashi、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 5757～5757
  • DOI: 10.3390/ijms23105757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukocyte cell-derived chemotaxin 2 is an antiviral regulator acting through the proto-oncogene MET (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki T, Yamagoe S, Shimakami T, Murai K, Imamura R, Ishii KA, Takayama H, Matsumoto Y, Tajima-Shirasaki N, Nagata N, Shimizu R, Yamanaka S, Abe A, Omura H, Kawaguchi K, Okada H, Yamashita T, Yoshikawa T, Takimoto K, Taharaguchi M, Takatsuka S, Miyazaki Y, Tamai T, Tanabe Y, Kurachi M, Yamamoto Y, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 3176
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30879-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic stem progenitor cells with malignancy‐related gene mutations in patients with acquired aplastic anemia are characterized by the increased expression of CXCR4 (2022)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T, Espinoza L, Uemori M, Ikeda H, Hosokawa K, Ishiyama K, Yoroidaka T, Imi T, Takamatsu H, Ozawa T, Kishi H, Yamamoto Y, Elbadry IM, Yoshida Y, Chonabayashi K, Takenaka K, Akashi K, Nannya Y, Ogawa S, Nakao S.
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 3 ページ: 669～680
  • DOI: 10.1002/jha2.515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor for advanced glycation end-products and child neglect in mice: A possible link to postpartum depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Higashida Haruhiro、Gerasimenko Maria、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: Comprehensive Psychoneuroendocrinology 巻: 11 ページ: 100146～100146
  • DOI: 10.1016/j.cpnec.2022.100146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin Dynamics in the Body and Brain Regulated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products, CD38, CD157, and Nicotinamide Riboside (2022)
  • 著者名/発表者名: Higashida H, Furuhara K, Lopatina O, Gerasimenko M, Hori O, Hattori T, Hayashi Y, Cherepanov SM, Shabalova AA, Salmina AB, Minami K, Teruko Yuhi T, Tsuji C, Fu PY, Liu Z, Luo S, Zhang A, Yokoyama S, Shuto S, Watanabe M, Fujiwara K, Munesue S, Harashima A, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 858070
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.858070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxia-Induced CD36 Expression in Gastric Cancer Cells Promotes Peritoneal Metastasis via Fatty Acid Uptake (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki Tatsuya、Kinoshita Jun、Munesue Seiichi、Hamabe-Horiike Toshihide、Yamaguchi Takahisa、Nakamura Yusuke、Okamoto Koichi、Moriyama Hideki、Nakamura Keishi、Harada Shinichi、Yamamoto Yasuhiko、Inaki Noriyuki、Fushida Sachio
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 30 ページ: 3125～3136
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12465-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXP4 inhibits squamous differentiation of atypical cells in cervical intraepithelial neoplasia via an ELF3-dependent pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takeo、Iizuka Takashi、Nakamura Mitsuhiro、Suzuki Takuma、Yamamoto Megumi、Ono Masanori、Kagami Kyosuke、Kasama Haruki、Wakae Kousho、Muramatsu Masamichi、Horike Shin‐ichi、Kyo Satoru、Yamamoto Yasuhiko、Mizumoto Yasunari、Daikoku Takiko、Fujiwara Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3376～3389
  • DOI: 10.1111/cas.15489
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE activation in macrophages and development of experimental diabetic polyneuropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Osonoi Sho、Mizukami Hiroki、Takeuchi Yuki、Sugawa Hikari、Ogasawara Saori、Takaku Shizuka、Sasaki Takanori、Kudoh Kazuhiro、Ito Koichi、Sango Kazunori、Nagai Ryoji、Yamamoto Yasuhiko、Daimon Makoto、Yamamoto Hiroshi、Yagihashi Soroku
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 ページ: e160555
  • DOI: 10.1172/jci.insight.160555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] グリケーションからみる最新血管生物学 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原島 愛、山本靖彦
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 老化に関わる糖化研究から愛情のサイエンスへの展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 分子病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖化と全身疾患について-グリケーション研究の最前線 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第22回日本抗加齢学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Glycation reaction and the receptor for advanced glycation end-products (RAGE): foe or friend for life? (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 22nd IUNS-ICN
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 『転ばぬ先の知恵』全身疾患に関わる知恵 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第127回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Understanding glycation and RAGE in diabetes and beyond (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 4th MHRC Symposium at SIMS
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科医学専攻血管分子生物学HP
  • URL: https://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/