愛情ホルモン・オキシトシンによる炎症免疫抑制作用の分子基盤の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02695
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
• 研究分担者: 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040) ; 木村 久美 金沢大学, 医学系, 助教 (60409472) ; 松下 貴史 金沢大学, 医学系, 教授 (60432126)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: オキシトシン / 制御性B細胞 / 炎症

研究実績の概要

オキシトシンは、脳視床下部の室傍核と視索上核の神経細胞で合成されるペプチドホルモンであり、その軸索のある下垂体後葉から循環血液中に放出され、陣痛誘発時の子宮収縮や授乳時の乳汁分泌に関わることは以前より分かっていた。最近では、中枢神経作用である信頼や愛情の形成に関わったり、抗炎症作用や免疫抑制効果についても知られるようになってきた。しかし、その分子作用メカニズムに関してまだまだ不明な点が多い。本研究では、そのようなオキシトシンの免疫制御作用について、オキシトシン受容体依存的な観点から研究を進めるとともに、オキシトシン受容体非依存的な効果についても調べ、その分子機構の全貌を明らかにすることを目的とする。
まず、炎症への効果として、全身性エリテマトーデス（SLE）マウスモデル（MRL/lprマウス）を使って、オキシトシン持続投与による有効性を調べると、全身のリンパ節腫脹、皮膚の炎症、腎炎の病態が軽減し、抗dsDNA抗体や抗ssDNA抗体、抗核抗体などの自己抗体価も低下するなどの効果があった。免疫細胞において、オキシトシン受容体の発現を調べと、オキシトシン受容体の発現は一部のB細胞サブセットで確認できた。MRL/lprマウスの遺伝背景に、オキシトシン受容体欠損を導入したマウスを作製し、病態を解析すると、骨髄におけるB細胞分化が障害され、末梢血中のB細胞画分の低下が認められた。予想に反した表現系であったが、オキシトシン受容体シグナルは、骨髄におけるB細胞の分化、形質細胞への分化と自己抗体産生抑制B細胞分化に関わることが分かった。
また、オキシトシン受容体非依存的な効果として、オキシトシンに結合する補体C4を同定し、血中でのオキシトシン輸送担体として働いていることを見出した。現在、補体C4がオキシトシンの養育行動・社会性行動や抗炎症作用などへどのような影響を与えているか調べている。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School
• [国際共同研究] 順天郷大学(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: 順天郷大学
• [雑誌論文] RAGE in circulating immune cells is fundamental for hippocampal inflammation and cognitive decline in a mouse model of latent chronic inflammation (2024)
  • 著者名/発表者名: Ye Dasen、Miyoshi Akio、Ushitani Tomoe、Kadoya Manabu、Igeta Masataka、Konishi Kosuke、Shoji Takuhito、Yasuda Koubun、Kitaoka Shiho、Yagi Hideshi、Kuroda Etsushi、Yamamoto Yasuhiko、Cheng Jidong、Koyama Hidenori
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 116 ページ: 329～348
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2023.12.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetes Accelerates Steatohepatitis in Mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Abuduyimiti T, Goto H, Kimura K, Oshima Y, Tanida R, Kamoshita K, Leerach N, Abuduwaili H, Oo HK, Li Q, Galicia-Medina CM, Takayama H, Ishii KA, Nakano Y, Takeshita Y, Iba T, Naito H, Honda M, Harada K, Yamamoto Y, Takamura T.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 194 ページ: 693～707
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2024.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol improves the prognosis after hepatectomy in rats with sinusoidal obstruction syndrome (2024)
  • 著者名/発表者名: Sugita Hiroaki、Nakanuma Shinichi、Munesue Seiichi、Ishikawa Tatsuya、Tokoro Tomokazu、Takei Ryohei、Okazaki Mitsuyoshi、Kato Kaichiro、Takada Satoshi、Makino Isamu、Ozaki Noriyuki、Yamamoto Yasuhiko、Yagi Shintaro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: Online ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.16508
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin transported from the blood across the blood-brain barrier by receptor for advanced glycation end-products (RAGE) affects brain function related to social behavior (2024)
  • 著者名/発表者名: Higashida Haruhiro、Oshima Yu、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: Peptides 巻: 171230 ページ: 171230
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2024.171230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A nonsteroidal anti-inflammatory drug, zaltoprofen, inhibits the growth of extraskeletal chondrosarcoma cells by inducing PPARγ, p21, p27, and p53 (2023)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Takashi、Takeuchi Akihiko、Munesue Seiichi、Yamamoto Norio、Hayashi Katsuhiro、Harashima Ai、Yamamoto Yasuhiko、Tsuchiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 22 ページ: 939～950
  • DOI: 10.1080/15384101.2023.2166195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Oshima Y, Tsuchiya K, Murai S, Takahashi C, Matsumoto M, Kitajima S, Yamamoto Y, Honda M, Asahara S, Ravnskjaer K, Horike S, Kaneko S, Kasuga M, Nakano H, Harada K, Inoue H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 167
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Androgen promotes squamous differentiation of atypical cells in cervical intraepithelial neoplasia via an <scp>ELF3</scp>‐dependent pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Suzuki T, Nakamura M, Yamamoto M, Iizuka T, Ono M, Kagami K, Kasama H, Kanda T, Sakai Y, Iwadare J, Matsuoka A, Kayahashi K, Wakae K, Muramatsu M, Kyo S, Yamamoto Y, Mizumoto Y, Daikoku T, Fujiwara H.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 10816～10828
  • DOI: 10.1002/cam4.5824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amelioration of nephritis in receptor for advanced glycation end-products (RAGE)-deficient lupus-prone mice through neutrophil extracellular traps (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Haruki、Kubo Masataka、Taniguchi Akihiko、Asano Yosuke、Hiramatsu-Asano Sumie、Ohashi Keiji、Zeggar Sonia、Katsuyama Eri、Katsuyama Takayuki、Sunahori-Watanabe Katsue、Sada Ken-ei、Matsumoto Yoshinori、Yamamoto Yasuhiko、Yamamoto Hiroshi、Son Myoungsun、Wada Jun
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 250 ページ: 109317～109317
  • DOI: 10.1016/j.clim.2023.109317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postnatal expression of <scp>CD38</scp> in astrocytes regulates synapse formation and adult social memory (2023)
  • 著者名/発表者名: Hattori Tsuyoshi、Cherepanov Stanislav M、Sakaga Ryo、Roboon Jureepon、Nguyen Dinh Thi、Ishii Hiroshi、Takarada‐Iemata Mika、Nishiuchi Takumi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Yamamoto Yasuhiko、Okamoto Hiroshi、Sugawara Akira、Higashida Haruhiro、Hori Osamu
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 ページ: e111247
  • DOI: 10.15252/embj.2022111247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repeated Social Defeat Stress Induces HMGB1 Nuclear Export in Prefrontal Neurons, Leading to Social Avoidance in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitaoka Shiho、Tomohiro Ayaka、Ukeshima Shinya、Liu Keyue、Wake Hidenori、Kimura Shinya H.、Yamamoto Yasuhiko、Nishibori Masahiro、Furuyashiki Tomoyuki
  • 雑誌名: Cells 巻: 12 ページ: 1789～1789
  • DOI: 10.3390/cells12131789
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biosynthesis and Function of VIP and Oxytocin: Mechanisms of C-terminal Amidation, Oxytocin Secretion and Transport (2023)
  • 著者名/発表者名: Yonekura Hideto、Kato Ichiro、Yamamoto Yasuhiko、Ikeda Takayuki、Higashida Haruhiro、Okamoto Hiroshi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 164 ページ: 121
  • DOI: 10.1210/endocr/bqad121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility and reliability of the pandemic-adapted online-onsite hybrid graduation OSCE in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara Satoshi、Ohta Kunio、Aono Daisuke、Tamai Toshikatsu、Kurachi Makoto、Sugimori Kimikazu、Mihara Hiroshi、Ichimura Hiroshi、Yamamoto Yasuhiko、Nomura Hideki
  • 雑誌名: Advances in Health Sciences Education 巻: Online ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10459-023-10290-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assaying ADAMTS13 Activity as a Potential Prognostic Biomarker for Sinusoidal Obstruction Syndrome in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Saeki Masakazu、Munesue Seiichi、Higashi Yuri、Harashima Ai、Takei Ryohei、Takada Satoshi、Nakanuma Shinichi、Ohta Tetsuo、Yagi Shintaro、Tajima Hidehiro、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 16328～16328
  • DOI: 10.3390/ijms242216328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of extracellular fibroblast specific protein 1 via nuclear factor erythroid 2-related factor-mediated antioxidant activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Naoki、Yokoi Seiji、Kimura Hideki、Naiki Hironobu、Matsusaka Taiji、Yamamoto Yasuhiko、Nakatani Kimihiko、Kasuno Kenji、Iwano Masayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 22540
  • DOI: 10.1038/s41598-023-49863-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 終末糖化産物受容体(RAGE)はメタボリックシンドロームにおける認知機能障害の病態に関与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 三好晶雄, 叶大森, 牛谷友栄, 角谷学, 小西康輔, 庄司拓仁, 安田好文, 黒田悦史, 北岡志保, 八木秀司、山本靖彦、小山 英則
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] esRAGEによって潜在的な慢性炎症による認知障害は回復する (2023)
  • 著者名/発表者名: 叶大森, 三好晶雄, 牛谷友栄, 角谷学, 小西康輔, 庄司拓仁, 北岡志保, 黒田悦史, 八木 秀司, 山本靖彦、小山英則
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
• [学会発表] 糖尿病合併症の成因に関する最近の知見～糖化反応（グリケーション）～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第38回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD疾患感受性遺伝子としてのオキシトシン受容体の遺伝子多型 (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤久典、山本靖彦、辻口博聖、竹下有美枝、田中健雄、中野雄二郎、田嶋敦、中村裕之、篁 俊成
  • 学会等名: 第38回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] RAGEを介したヒト骨肉腫細胞悪性化の分子機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一、武内章彦、原島 愛、木村久美、大島由、Wah Wah Aung、田中麻莉子、Yupa Srithongchai、桜井彩那、山本靖彦
  • 学会等名: 日本メイラード学会
• [学会発表] 超深堀！ 糖化と疾患 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第43回日本眼薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Glycation reaction and the receptor for advanced glycation end-products (RAGE): foe or friend for life? (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 22nd IUNS-ICN
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 『転ばぬ先の知恵』 全身疾患に関わる知恵 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第127回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 食と愛情発露：RAGEを介したオキシトシン輸送サポート (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第26回 糖化ストレス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] グリケーション研究で病気がみえる (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第96回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] グリケーションと糖尿病合併症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 招待講演
• [図書] Medical BIOCHEMISTRY, SIXTH EDITION (2024)
  • 著者名/発表者名: John W. Baynes, Marek H. Dominiczak
  • 総ページ数: 2812
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780323834506
• [備考] 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科医学専攻血管分子生物学HP
  • URL: https://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/