| 研究課題/領域番号 |
21H02696
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| 研究機関 | 三重大学 |
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研究代表者 |
稲垣 昌樹 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30183007)
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| 研究分担者 |
山川 大史 三重大学, 医学系研究科, 助教 (20631097)
西村 有平 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30303720)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 一次線毛 / 脂質ラフト / カベオラ / 細胞増殖 / 細胞分化 / 脂肪前駆細胞 |
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| 研究実績の概要 |
細胞表面から伸びるアンテナ様の構造をした細胞小器官である一次線毛は、細胞外からの情報を感知し、細胞内にシグナル伝達する重要な役割を持つ。研究代表者らは、一次線毛の新しい機能として、細胞増殖停止の機能について明らかにしてきた。最近、細胞膜の特殊なコレステロールリッチな領域である脂質ラフト・カベオラが、一次線毛の根元に移動するという細胞膜動態制御機構を発見し、これが脂肪細胞分化に必須の細胞内シグナルであるAktの活性に欠かせない現象であることを見い出した。そこで本制御機構の詳細を明らかにするため、初年度は次に示す（１）、（２）の研究に取り組み、成果を上げている。
（１）脂肪前駆細胞の一次線毛が伸長し、抗肥満作用を示すトリコプレイン欠損マウスの脂肪組織解析と脂肪細胞分化マーカーの発現解析、そして血中成分評価を実施した。その結果、白色脂肪組織において熱代謝マーカーであるUCP1の発現量の上昇が見られた。一方で、褐色脂肪量には変化が見られなかったことから、トリコプレイン欠損マウスは脂肪細胞分化だけでなく、白色脂肪の褐色化促進により、熱代謝能が亢進することでも抗肥満効果が誘導されることが分かってきた。
（２）トリコプレイン欠損による一次線毛伸長は、脂肪細胞分化誘導刺激下で一次線毛への脂質ラフト・カベオラの移動が阻害される。このメカニズムの詳細を明らかにするため、脂質ラフトやカベオラの移動に重要とされるアクチンの重合阻害剤サイトカラシンを用いた一次線毛への脂質ラフト動態の変化を解析した。本阻害剤存在下でも、脂質ラフト成分の移動が阻害されたことから、一次線毛伸長はアクチン線維の配向を変化させることで、脂質ラフト成分の移動を制御している可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度は、高脂肪食負荷による肥満誘導の系におけるトリコプレイン欠損マウスの抗肥満という表現型について、脂肪前駆細胞の脂肪細胞の分化阻害だけが原因でなく、新たに熱代謝マーカーUCP1の発現量の上昇を含む白色脂肪の褐色化の可能性を見出すことができている。またトリコプレイン欠損脂肪前駆細胞における脂肪細胞分化阻害の際に必須となる脂肪細胞分化シグナルの抑制については、一次線毛への脂質ラフトの移動制限が細胞内シグナルの抑制に関係することを見出しているが、一次線毛の伸長でなぜ脂質ラフト成分の移動が阻害されるのかは不明であった。初年度の研究結果から、アクチンの配向が脂質ラフト成分の移動に関わっていることを明らかにできている。一次線毛の伸長がアクチンフィラメントの配向を壊していることを示唆するものであり、トリコプレイン欠損による一次線毛の伸長のメカニズムとの関係性を進めるにあたり、重要な研究成果である。以上のように、当初の計画の通り、研究を実施することができており、またその成果をしっかり示すことができているため、現在のところおおむね順調に進展しているという進捗状況の判断に至った。
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| 今後の研究の推進方策 |
２年度目も継続して、脂肪前駆細胞の一次線毛伸長による脂肪細胞分化抑制効果について、個体レベルと細胞レベルの両解析を並行して取り組んでいく。抗肥満の効果に関わる脂肪細胞分化抑制について、高脂肪食摂取以外の病態誘導モデルマウス、たとえば骨格筋障害による異所性脂肪細胞蓄積などでも肥満誘導の系と同様に脂肪細胞の分化誘導が阻害されるのかを検証することで、脂肪細胞分化における一次線毛によるシグナル制御機構の普遍性を証明する。また、脂肪前駆細胞の臓器由来別に脂質ラフト成分の移動に違いがあるかについても合わせて評価・検討する。
研究代表者らはトリコプレイン欠損によって一次線毛形成を促すことで細胞増殖を停止させることを発見してきている。そこで、上記脂肪細胞分化以外にも、癌細胞においてトリコプレインの欠損が一次線毛形成を促し、脂質ラフトの動態制御をコントロールしているかを明らかにする。加えて、Aktシグナルの制御のメカニズムを明らかにするため、その局在解析やAktの上流因子の局在や活性への影響を明らかにする。これにより、癌細胞の増殖制御を誘導する新規の癌治療法の開発に貢献することを目指す。
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