| 研究実績の概要 |
これまでに、大腸がんオルガノイドは増殖の緩慢なS-細胞と、増殖の活発なL-細胞で構成されていることを明らかにした。一旦クローン化されると、S-細胞はS-細胞しか生まない（S-pattern）が、L-細胞は必ずL-, S-細胞の両方を生む（D-pattern）。抗がん剤の暴露によりS-patternの増殖運命はD-patternに転換する。本年度は増殖運命の転換が起こるタイミングを絞り込み、遺伝子発現解析の結果Notchシグナルが活性化していることを確認した。Notchシグナルの阻害により、抗がん剤暴露後の再増殖はin vitroでは抑制されたが、in vivoでは抑制されなかった。In vitroで内皮細胞の培養上清で刺激すると、直ちに増殖運命の転換が起こった。また、In vivoでは血管新生阻害、Notch阻害、化学療法剤の併用は著しく再増殖を抑制した。つまり、in vivoでは血管内皮細胞から分泌される因子がNotchシグナル阻害による再増殖抑制効果を打ち消していると考えられる。
抗がん剤の暴露後に起こる細胞運命の転換が隣接する細胞の細胞死によって引き起こされるかどうか検証するために、CRCオルガノイド細胞に誘導型自殺遺伝子iCaspase９を導入し、特異的に細胞死を誘導できる系で、親細胞と混合してキメラオルガノイドを作製した。iCaspase９導入細胞に細胞死を誘発するとNotchシグナルは活性化したが、残存細胞にS-patternからD-patternへの増殖運命の転換は起こらなかった。つまり、増殖運命に転換にNotchシグナルの活性化は必要であるが十分ではなく、残存細胞自身が受ける化学療法の影響が増殖運命の移行に必要であることが示唆された。
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