腸管病原細菌による宿主生体防御クロストーク抑制機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02728
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 芦田 浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10535115)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: エフェクター / 赤痢菌 / 細胞死 / caspase-8 / apoptosis

研究実績の概要

生体は病原細菌の感染に対し、炎症や細胞死等の自然免疫応答を誘導することで感染を阻止する。これに対し、腸管病原菌はIII型分泌装置を通じて複数のエフェクターを宿主細胞内に分泌し、自然免疫応答を抑制する。興味深いことに、宿主側も病原細菌の自然免疫抑制を感知し、別の生体防御機構をバックアップとして発動させる「生体防御クロストーク」を有している。しかし、生体防御クロストークに関する知見は乏しく、それに対抗する病原細菌の生存戦略も未解明である。そこで本研究では、腸管病原菌感染における宿主生体防御クロストーク発動機構とそれに対抗する病原細菌の感染戦略を解明する。
申請者はこれまでに赤痢菌感染時のOspC1エフェクターによるCaspase-8活性化阻害がnecroptosis誘導の引き金になることを報告しているが、Caspase-8の活性化機構は明らかにされていない。そこで本年度は、感染の時系列を遡り、Caspase-8活性化を引き起こすPAMPsもしくはDAMPsを究明するとともに、赤痢菌感染における細胞死クロストーク機構の包括的な解明を目的とした。
各種赤痢菌エフェクター遺伝子欠損株を感染させ、Caspase-8活性を測定するスクリーニングを行った。この結果、野生株感染時に比べ、赤痢菌エフェクターO欠損株において、Caspase-8活性が有意に低下していた。エフェクターOの作用機序を解析したところ、感染初期の炎症抑制と引き換えに、Caspase-8活性化に伴うapoptosisを誘導することが明らかとなった。すなわち、赤痢菌感染において、エフェクターOによる炎症抑制はCaspase-8依存的なapoptosisを誘導する生体防御クロストーク発動の引き金となるが、赤痢菌はエフェクターOspC1を分泌することでapoptosisを抑制していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] D-amino acids shape the gut microbiota by suppressing Proteobacteria pathobionts. (2023)
  • 著者名/発表者名: Umeda S, Sujino T, Miyamoto K, Yoshimatsu Y, Harada Y, Nshiyama K, Aoto Y, Adachi K, Hayashi N, Amafuji K, Moritoki N, Shibata S, Sasaki N, Mita M, Tanemoto S, Ono K, Mikami Y, Sasabe J, Takabayashi K, Hosoe N, Suzuki T, Sato T, Atarashi K, Teratani T, Ogata H, Nakamoto N, Shiomi D, Ashida H, Kanai T.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 16 ページ: 1011-1031
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2023.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The gut microbiota-induced kynurenic acid recruits GPR35-positive macrophages to promote experimental encephalitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Sujino T, Harada Y, Ashida H, Yoshimatsu Y, Yonemoto Y, Nemoto Y, Tomura M, Melhem H, Niess JH, Suzuki T, Suzuki T, Suzuki S, Koda Y, Okamoto R, Mikami Y, Teratani T, Tanaka K, Yoshimura A, Sato T, Kanai T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 42 ページ: 113005
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum infection activates the noncanonical inflammasome to exacerbate inflammatory response in acute colitis mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Boonyaleka K, Okano T, Iida T, Leewananthawer A, Sasai M, Yamamoto M, Ashida H, Suzuki T.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: e2350455 ページ: e2350455
  • DOI: 10.1002/eji.202350455.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammasome-triggered IL-18 controls skin inflammation in the progression of Buruli ulcer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Boonyaleka K, Okano T, Iida T, Yoshida M, Fukano H, Hoshino Y, Iwakura Y, Ablordey AS, Ashida H.
  • 雑誌名: PLOS Pathogens. 巻: e1011747 ページ: e1011747
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1011747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 赤痢菌による宿主細胞死制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 芦田 浩、鈴木 敏彦
  • 学会等名: 第166回日本獣医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管病原菌による宿主細胞死制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 芦田 浩、鈴木 敏彦
  • 学会等名: 第34回日本生体防御学会学術総会
  • 招待講演