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遺伝子機能欠失を利用した創薬のために合成致死が注目されているが、利用可能な突然変異が少ないためにこれまでの成功例は限られる。研究代表者は、従来、DNAメチル化異常は突然変異に比べて非常に多く存在することを見いだしており、研究開始前までに、FAT4遺伝子のDNAメチル化異常がβ-catenin阻害と合成致死である可能性も見いだした。本研究では、新たなDNAメチル化合成致死を着実に得ると同時に、合成致死の全く新しい起点となるエピゲノム異常を解明する。
3年目の本年度は、メチル化合成致死の新規組み合わせとしてこれまでに同定していたSMARCA1メチル化とピリミジン合成経路の阻害の組み合わせについて、SMARCA1メチル化がピリミジン合成経路阻害感受性をもたらす原因であるかどうかを解析した。SMARCA1がメチル化されている細胞株であるRKOにおいて外来性のSMARCA1を高発現させピリミジン合成経路阻害剤で処理した。その結果、SMARCA1を高発現することでピリミジン合成経路阻害剤に対する感受性が低下することが分かった。一方で、SMARCA1を発現している細胞株であるMKN45においてSMARCA1をノックアウトすることにより、ピリミジン合成経路阻害剤に対する感受性が増加することが分かった。以上のことから、SMARCA1メチル化がピリミジン合成経路阻害感受性をもたらす原因であることが示された。現在、本組み合わせの有効性を調べるためにin vivo実験を進めている。
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