T細胞性腫瘍におけるIRF4転写因子発現の統合的解析とCAR-T細胞療法への応用

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02775
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 中川 雅夫 北海道大学, 医学研究院, 助教 (80435859)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: T細胞性リンパ腫 / ATLL / IRF4 / PD-L1

研究実績の概要

目的１）成人T細胞性白血病リンパ腫におけるIRF4の恒常的高発現が維持される分子メカニズムの解明とその制御方法の開発
・　細胞内シグナリングの観点からIRF4の発現制御を目指すことは難しい可能性があるため、IRF4の機能を直接制御する方策について検討する方針とした。
目的２）T細胞性腫瘍全体におけるIRF4恒常的発現異常の分布と頻度
・　組織マイクロアレイの免疫染色： IRF4発現関連分子群の免疫組織染色を行った。他の末梢性T細胞性リンパ腫病型と比較して、成人T細胞性白血病リンパ腫およびALK陽性ALCLで高発現していることを明らかにすることができた。
目的３）IRF4発現制御の疲弊CAR-T細胞への応用
・　IRF4機能を低下させたCAR-T細胞を作成した。このようなCAR-T細胞は、当初の予想に反してin vitroでの増殖が極めて悪くなることが判明した。IRF4機能を低下させることがCAR-T細胞の質の向上に直結しないことがわかったため、研究方針を一部変更し、T細胞性腫瘍における新たなCAR-T細胞を開発することにした。結果、PD-L1をターゲットとしたCAR-T細胞がT細胞性腫瘍に対する新たな治療選択になりうることを示す基礎的データを蓄積することができた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Fox Chase Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Fox Chase Cancer Center
• [雑誌論文] Whole genome CRISPR screening identifies molecular mechanisms of PD-L1 expression in Adult T-cell leukemia/lymphoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Chiba Masahiro、Shimono Joji、Suto Keito、Ishio Takashi、Endo Tomoyuki、Goto Hideki、Hasegawa Hiroo、Maeda Michiyuki、Teshima Takanori、Yang Yibin、Nakagawa Masao
  • 雑誌名: Blood 巻: 143 ページ: 1379-1390
  • DOI: 10.1182/blood.2023021423
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CRISPR Screen Identifies CD48 As A Key Molecule For NK Cell Immunity In Peripheral T-cell Lymphomas (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Chiba, Joji Shimono, Takashi Ishio, Norio Takei, Kohei Kasahara, Reiki Ogasawara, Takahide Ara, Hideki Goto, Koh Izumiyama, Satoko Otsuguro, Liyanage P. Perera, Hiroo Hasegawa, Michiyuki Maeda, Satoshi Hashino, Katsumi Maenaka, Takanori Teshima, Thomas A. Waldmann, Yibin Yang and Masao Nakagawa
  • 学会等名: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba
  • 国際学会
• [学会発表] CRISPR screen identifies APC/C and SLC39A7 as intrinsic regulators for BV sensitivity in PTCL cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Keito Suto, Masahiro Chiba, Takashi Ishio, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: 第85回日本血液学会総会
• [学会発表] CRISPR screen identifies ZNF451 regulating sensitivity to topoisomerase 2 inhibitors in PTCL (2023)
  • 著者名/発表者名: Keito Suto, Masahiro Chiba, Takashi Ishio, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: 第85回日本血液学会総会
• [学会発表] Genome-wide CRISPR Screen Identifies MAD2L1BP, ANAPC15 and SLC39A7 as Intrinsic Regulators for Brentuximab Vedotin Sensitivity in Peripheral T-cell Lymphoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Keito Suto, Masahiro Chiba, Takashi Ishio, Hideki Goto, Tomoyuki Endo, Michiyuki Maeda, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: The 65th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide CRISPR Screen Identifies ZNF451 Regulating Sensitivity to Topoisomerase 2 Inhibitors in Peripheral T-cell Lymphoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Keito Suto, Masahiro Chiba, Takashi Ishio, Hideki Goto, Tomoyuki Endo, Michiyuki Maeda, Takanori Teshima, Masao Nakagawa
  • 学会等名: The 65th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] 血液内科 第87巻第3号 ATLLおよびPTCLsにおけるCD48発現低下とNK細胞の攻撃回避 (2023)
  • 著者名/発表者名: 千葉 雅尋、中川 雅夫
  • 総ページ数: 356
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院 血液内科学教室 リンパ系腫瘍グループ
  • URL: https://www.hokudai-hematology.jp/research/basic/03/