がん特異的融合タンパク質の分解を阻害する脱ユビキチン化酵素と分子標的治療

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02777
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 内藤 幹彦 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任教授 (00198011)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 融合タンパク質 / 脱ユビキチン化酵素 / タンパク質分解

研究実績の概要

がん細胞特異的に発現する融合タンパク質の中にはがん細胞の増殖に決定的に重要な役割を果たしているものがある。これらの融合タンパク質は正常細胞には存在しない異常なタンパク質であるため、細胞のタンパク質品質管理機構によって認識され、その多くは分解される。慢性骨髄性白血病に発現するBCR-ABLはUSP25によって脱ユビキチン化され細胞内で安定に発現できるため、他の融合タンパク質も同様の制御を受けている事が推測される。前年度までにCCDC-RET等の融合タンパク質が脱ユビキチン化酵素の制御を受けている可能性が示唆されたため、本年度はこれら融合タンパク質の安定発現に寄与する脱ユビキチン化酵素の同定を試みたが、残念ながら同定には至らなかった。がん細胞に発現する融合タンパク質を分解するにはPROTAC/SNIPER等のキメラ化合物を利用して分解を誘導する事も有効である。我々はALK阻害活性を示すGilteritinibと各種E3バインダーを組み合わせたPROTAC/SNIPER化合物を合成し、ALK融合タンパク質の分解活性を検討した。その結果CRBNバインダー組み合わせたPROTACはEML4-ALK及びNPM-ALKの分解活性を示し、IAPバインダーと組み合わせたSNIPERはEML4-ALKの分解活性を誘導したがNPM-ALKの分解を誘導しなかった。一方VHLバインダーと組み合わせたPROTACは両方のALK融合タンパク質に対して分解活性を示さなかった。分解活性を示した化合物についてリンカーの検討を行った結果、リンカーの短いキメラ化合物が長い化合物よりも強い活性を示す事が明らかになった。これらの結果からALK融合タンパク質の分解誘導にはCEBN及びIAPをリクルートするPROTAC/SNIPERが有効である事が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Expansion of targeted degradation by Gilteritinib-Warheaded PROTACs to ALK fusion proteins (2024)
  • 著者名/発表者名: Yokoo Hidetomo、Tsuji Genichiro、Inoue Takao、Naito Mikihiko、Demizu Yosuke、Ohoka Nobumichi
  • 雑誌名: Bioorganic Chemistry 巻: 145 ページ: 107204～107204
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of decoy oligonucleotide-warheaded chimeric molecules targeting STAT3 (2023)
  • 著者名/発表者名: Shih Po-Chang、Naganuma Miyako、Tsuji Genichiro、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 95 ページ: 117507～117507
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Status of Oligonucleotide-Based Protein Degraders (2023)
  • 著者名/発表者名: Shih Po-Chang、Naganuma Miyako、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 15 ページ: 765～765
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics15030765
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inducing Protein Degradation to Overcome Resistance to Kinase Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Waka、Naito Mikihiko
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 62 ページ: 557～558
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.2c00223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of SNIPERs against BCR-ABL with kinase inhibitors and a method to evaluate their growth inhibitory activity derived from BCR-ABL degradation (2023)
  • 著者名/発表者名: Cho Nobuo、Naito Mikihiko
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 681 ページ: 41～60
  • DOI: 10.1016/bs.mie.2022.09.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigating the cell permeability of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokoo Hidetomo、Naito Mikihiko、Demizu Yosuke
  • 雑誌名: Expert Opinion on Drug Discovery 巻: 18 ページ: 357～361
  • DOI: 10.1080/17460441.2023.2187047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of versatile solid-phase methods for syntheses of PROTACs with diverse E3 ligands (2023)
  • 著者名/発表者名: Xu Hanqiao、Kurohara Takashi、Ohoka Nobumichi、Tsuji Genichiro、Inoue Takao、Naito Mikihiko、Demizu Yosuke
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 86 ページ: 117293～117293
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of DNA Aptamer-Based PROTACs That Degrade the Estrogen Receptor (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura Haruna、Naganuma Miyako、Ohoka Nobumichi、Inoue Takao、Naito Mikihiko、Tsuji Genichiro、Demizu Yosuke
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 14 ページ: 827～832
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00126
  • 査読あり
• [雑誌論文] cIAP1-based degraders induce degradation via branched ubiquitin architectures (2023)
  • 著者名/発表者名: Akizuki Yoshino、Morita Mai、Mori Yuki、Kaiho-Soma Ai、Dixit Shivani、Endo Akinori、Shimogawa Marie、Hayashi Gosuke、Naito Mikihiko、Okamoto Akimitsu、Tanaka Keiji、Saeki Yasushi、Ohtake Fumiaki
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 19 ページ: 311～322
  • DOI: 10.1038/s41589-022-01178-1
  • 査読あり
• [学会発表] PROTAC/SNIPERによるタンパク質分解と、 最近のキメラ化合物によるタンパク質の機能制御 (2024)
  • 著者名/発表者名: 内藤幹彦
  • 学会等名: 理化学研究所 DMP創薬セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Inducing protein degradation for precision medicine against cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Mikihiko Naito
  • 学会等名: 2nd Targeted Protein Degradation Conference in Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] タンパク質分解を誘導する化合物 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内藤幹彦
  • 学会等名: 第34回万有仙台シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質分解技術と創薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内藤幹彦
  • 学会等名: 日本薬剤学会第38年会
  • 招待講演
• [学会発表] Targeted protein degradation for anti-cancer drug development (2023)
  • 著者名/発表者名: 内藤幹彦
  • 学会等名: 第50回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] 標的タンパク質を分解する技術と創薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内藤幹彦
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第１６回ショートコース
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科タンパク質分解創薬社会連携講座HP
  • URL: https://tpd.f.u-tokyo.ac.jp