IDO-1阻害と放射線照射がもたらす抗腫瘍効果のマルチレイヤー解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02778
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 野澤 宏彰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80529173)
• 研究分担者: 石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443) ; 佐々木 和人 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00781238) ; 園田 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80770205)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 大腸癌 / インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ / メタボローム解析

研究実績の概要

Indoleamine 2,3 dioxygenase 1 (IDO1)は、tryptophanをkynurenine (Kyn)に代謝する酵素である。Kynの増加は細胞障害性T細胞の活性低下と制御性T細胞の活性化を促す。すなわち、IDO1は腫瘍免疫を介して腫瘍増殖を亢進させると考えられる。研究代表者らは、Colon26 マウス大腸癌細胞株を用いた実験でIDO1阻害剤（1-methyl-tryptophan: 1-MT）を投与すると用量依存性に細胞増殖が抑制されることを示した。また、1-MTと放射線照射併用群は放射線単独群と比較し有意に細胞増殖を抑制した。IDO1阻害による細胞内の生化学的変化とその他の腫瘍抑制メカニズム解析を目的として、1-MTおよび放射線照射を行ったColon26細胞株およびColon26由来のin vivo腫瘍からサンプルを採取しメタボローム解析を行い、関連する追加の実験を行った。1-MTは放射線照射との併用でNAD を極端に減少させた。これはNADのde novo合成を阻害し、細胞内における酸化ストレスを放射線照射単独の場合よりも増強させDNA損傷修復が遅延する可能性やredoxシグナルの変化によって浸潤転移能を抑制する可能性が示唆する。実際にColon26細胞では1-MTと放射線照射によってアポトーシスを増強することが確認され、また1-MT単独投与がヒト大腸癌細胞株DLD-1のwound scratch assayでのhealingやmigration能力(Boyden chamber assay)を抑制し、これらにE-cadherin発現上昇およびVimentin, Snail, Slug発現低下を伴うことが示された。上記はNADを標的とする大腸癌の治療戦略が有効であることを示す知見である。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancement of radiation therapy by indoleamine 2,3 dioxygenase 1 inhibition through multimodal mechanisms (2023)
  • 著者名/発表者名: Nozawa H, Taira T, Sonoda H, Sasaki K, Murono K, Emoto S, Yokoyama Y, Nagai Y, Abe S, Ishihara S.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23 ページ: 62-62
  • DOI: 10.1186/s12885-023-10539-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of the KRAS G13D mutation in anastomotic recurrence of colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga K, Sasaki K, Hata K, Nozawa H, Kawai K, Murono K, Emoto S, Yokoyama Y, Sonoda H, Ueda K, Kuriyama S, Yamada T, Yoshida H, Ishihara S.
  • 雑誌名: Onc Lett 巻: 25 ページ: 192-192
  • DOI: 10.3892/ol.2023.13778
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Roles of indoleamine 2,3 dioxygenase 1 (IDO1) in colon cancer elucidated by metabolome analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Nozawa H, Yokota Y, Sonoda H, Taira T, Ishihara S.
  • 学会等名: The Eighth JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医学部腫瘍外科 当科で行っている研究 抗癌剤に関する基礎研究
  • URL: http://all-1su.umin.jp/custom7.html