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本研究では、クロマチン制御因子のパラログ因子群の同時抑制による治療標的探索法を確立し、クロマチン制御因子欠損がんに選択的に致死性を示す治療標的を同定することを目的としている。
これまで、SMARCB1欠損型細胞株モデルとしてアイソジェニック細胞株モデルと、クロマチン制御遺伝子のパラログペアsiRNAライブラリーを用いて、SMARCB1欠損型細胞の合成致死性パラログペアとして、ヒストンアセチル化酵素のパラログペア（HAT-X/X‘）を同定した。
本年度は、SMARCB1欠損がんにおけるパラログペア（HAT-X/X‘）を阻害すると合成致死性を示す機能的メカニズムを検討した。まず、合成致死性を規定する決定因子を探索するために、網羅的発現解析を行い、SMARCB1欠損型細胞で特異的に発現が増加し、HAT-X/X‘の阻害で発現が減少する遺伝子として膜タンパク質遺伝子KREMEN2を同定した。CUT&RUNアッセイによって、SMARCB1は、KREMEN2遺伝子座のプロモーター領域に局在することで転写を抑制することを明らかにした。一方で、SMARCB1が欠損した細胞では、HAT-X/X‘がKREMEN2遺伝子座にリクルートされることで、KREMEN2の転写が促進されることを明らかにした。このとき、HAT-X/X‘を同時に阻害すると、KREMEN2の転写が抑制されることで、アポトーシスが誘導されることを明らかにした。また、これらの現象は、細胞株モデルだけでなくマウス移植腫瘍モデルでも同様の現象が認められた。さらに、SMARCB1欠損型細胞株由来のマウス移植腫瘍は、HAT-X/X‘同時阻害剤の投与によって、抗腫瘍効果を示した。以上のことから、HAT-X/X‘同時阻害剤はSMARCB1欠損がんの治療薬として有望であると考えられた。
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