(R)-ケタミンの抗うつ作用の分子機序解明に関する研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02846
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: アールケタミン / 抗うつ薬 / うつ病 / ストレス / 腸-脳相関 / レジリエンス

研究実績の概要

麻酔薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者に対して、即効性の抗うつ効果と希死念慮の低下を示すことから、精神医学領域で最も注目されている薬剤である。ケタミンの主の薬理作用は、NMDA受容体拮抗作用であるが、他のNMDA受容体拮抗薬がうつ病患者においてケタミン様の強力な抗うつ効果を示さず、開発中止に至った。研究代表者は、ケタミンの光学異性体を用いた研究から、NMDA受容体への親和性が弱い(R)-ケタミンの方が、(S)-ケタミンより抗うつ効果が強いことを発見し、ケタミンの抗うつ作用におけるNMDA受容体以外の関与を世界で初めて指摘した。しかしながら、現在のところ、ケタミンの抗うつ作用における機序は不明である。本研究課題において、ケタミンの光学異性体を用いて、ケタミンの抗うつ効果に関する機序を調べた。
ケタミンの光学異性体を投与した前頭皮質の単細胞RNA-seq解析で、Myelin-associated oligodendrocytic basic proteinによるミエリン修復が、アールケタミンの抗うつ効果に関係していることを明らかにした。さらに、肝障害のマウスモデル（hepatic ischemia reperfusion injury and common bile duct ligation）において、これらのモデルマウスのうつ様行動が、迷走神経を介する腸-脳相関が関係している可能性を示した。さらに、アールケタミンの単回投与は、これらのモデルマウスのうつ様行動を改善することが判った。
本研究結果から、ミエリン関連がアールケタミンの抗うつ効果に関係していることを明らかにした。さらに、肝障害モデルマウスで観察されるうつ様行動に対しても、アールケタミンは抗うつ効果を示すことを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 南京医科大学/鄭州大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 南京医科大学/鄭州大学
• [雑誌論文] Are "mystical experiences" essential for antidepressant actions of ketamine and the classic psychedelics? (2024)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s00406-024-01770-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A role of gut-brain axis on prophylactic actions of arketamine in male mice exposed to chronic restrain stress (2024)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Eguchi A, Liu G, Qu Y, Wan X, Murayama R, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Pharmacol Biochem Behav 巻: 238 ページ: 173736
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2024.173736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depression-like phenotypes in mice following common bile duct ligation: Insights into the gut-liver-brain axis via the vagus nerve (2024)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Eguchi A, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 192 ページ: 106433
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2024.106433
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depression-like phenotypes in mice with hepatic ischemia/reperfusion injury: A role of gut-microbiota-liver-brain axis via vagus nerve (2024)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Eguchi A, Wan X, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 345 ページ: 157-167
  • DOI: 10.1016/j.jad.2023.10.142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myelin-associated oligodendrocytic basic protein-dependent myelin repair confers the long-lasting antidepressant effect of ketamine (2024)
  • 著者名/発表者名: Huang C, Wu Z, Wang D, Qu Y, Zhang J, Jiang R, Xu X, Xu X, Wang Y, Liu H, He T, Liu C, Chen G, Yang JJ, Hashimoto K, Yang C.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: in pree ページ: in press
  • DOI: 10.1038/s41380-023-02288-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prophylactic effects of arketamine, but not hallucinogenic psychedelic DOI nor non-hallucinogenic psychedelic analog lisuride, in lipopolysaccharide-treated mice and mice exposed to chronic restrain stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu G, Ma L, Qu Y, Wan X, Xu D, Zhao M, Murayama R, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Pharmacol Biochem Behav 巻: 233 ページ: 173659
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2023.173659
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A role of splenic heme biosynthesis pathway in the persistent prophylactic actions of arketamine in lipopolysaccharide-treated mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Wang L, Qu Y, Wan X, Hashimoto K
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 13(1) ページ: 269
  • DOI: 10.1038/s41398-023-02564-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroinflammation through the vagus nerve-dependent gut-microbiota-brain axis in treatment-resistant depression (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Prog Brain Res 巻: 278 ページ: 61-77
  • DOI: 10.1016/bs.pbr.2023.01.003
  • 査読あり