リン脂質のリポクオリティ変化からNASHの病態を解き明かす

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02892
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 中川 勇人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00555609)
• 研究分担者: 工藤 洋太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / リン脂質代謝異常

研究実績の概要

これまでにNASHモデルマウスにおいて、脂質生合成のマスターレギュレーターSREBP活性化に必須の分子SCAPをKOし脂質生合成を阻害すると、むしろ肝臓の炎症・線維化・発がんが促進されることを見出した。そこで網羅的メタボローム解析およびトランスクリプトーム解析の結果、SREBP 機能障害は、生体膜リン脂質に組み込まれる脂肪酸の組成を大きく変化させ、その結果として小胞体膜の流動性が低下し、小胞体ストレスを惹起することによって病態を悪化させていることが明らかとなった。またこれらのリン脂質組成の変化は、脂肪酸合成低下に加えて、脂肪酸をリン脂質へ組み込む酵素LPCAT3 の異常が加わって生じることもわかった。LPCAT3の発現低下はLXRの活性低下によるものであり、LXRアゴニストによってSCAP欠損による病態悪化が改善された。さらにNAFLD 肝生検検体を用いたRNA-seq 解析の結果、SCAP-SREBP-LXR-LPCAT3 axis の活性は肝線維化進行とともに低下しており、とりわけburned-out NASH の原因の一つにもなっている可能性が示唆された。これらの研究結果から、NASH における広範かつ過剰な脂質生合成阻害はむしろ病態を悪化させる懸念があること、加えてburned-out NASH におけるSREBP 活性の低下はさらなる病態促進因子となっている可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウスモデルを用いてリン脂質恒常性破綻の意義を明らかにするとともに、マウスで見られた現象をヒト検体でも確認することができ、ここまでの研究成果についてJournal of Clinical Invetigation誌に発表することができたため。

今後の研究の推進方策

NASHにおいてはオートファジーによる異常ERの除去である"ERファジー"が低下しており、そのことがERストレスの原因になっている可能性を見出した。事実、NASH肝生検検体94例のRNA-seq解析を行い、ERファジーに必要な分子であるCCPG1が病態進展とともに低下していた。そこで現在肝臓特異的CCPG1欠損マウスを作製しており、今年度はそのフェノタイプを解析し、NASH進展におけるCCPG1の役割を解析していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibiting SCAP/SREBP exacerbates liver injury and carcinogenesis in murine nonalcoholic steatoheopatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura S, Matsushita Y, Kurosaki S, Tange M, Fujiwara N, Hayata Y, Hayakawa Y, Suzuki N, Hata M, Tsuboi M, Kishikawa T, Kinoshita H, Nakatsuka T, Sato M, Kudo Y, Hoshida Y, Umemura A, Eguchi A, Ikenoue T, Hirata Y, Uesugi M, Tateishi R, Tateishi K, Fujishiro M, Koike K, Nakagawa H
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 132 ページ: e151895
  • DOI: 10.1172/JCI151895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of lithocholic acid with skeletal muscle hypertrophy through TGR5-IGF-1 and skeletal muscle mass in cultured mouse myotubes, chronic liver disease rats and humans. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamai Y, Eguchi A, Shigefuku R, Kitamura H, Tempaku M, Sugimoto R, Kobayashi Y, Iwasa M, Takei Y, Nakagawa H
  • 雑誌名: eLife. 巻: 11 ページ: e80638
  • DOI: 10.7554/eLife.80638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new detection system for serum fragmented cytokeratin 18 as a biomarker reflecting histologic activities of human nonalcoholic steatohepatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Eguchi A, Iwasa M, Yamada M, Tamai Y, Shigefuku R, Hasegawa H, Hirokawa Y, Hayashi A, Okuno K, Matsushita Y, Nakatsuka T, Enooku K, Sakaguchi K, Kobayashi Y, Yamaguchi T, Watanabe M, Takei Y, Nakagawa H.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 6 ページ: 1987-1999
  • DOI: 10.1002/hep4.1971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Genomic and molecular profiling-based personalized medicine for liver cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: APASL Oncology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Lipid Metabolism in NASH and NASH-related hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川勇人
  • 学会等名: 第81回癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Liver Cancer Research - Host Genome, Immunity and Pathology - Summary & Prospects (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川勇人
  • 学会等名: 第58回肝臓学会総会
  • 招待講演