ユビキチン化酵素の発現異常がもたらす膵発癌促進の分子機序解明とその制御法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02893
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岸川 孝弘 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00724171)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 膵癌 / ユビキチン化 / マウスモデル

研究実績の概要

本研究は多くの癌種で発現が亢進しており発癌促進に寄与すると考えられているユビキチンE3リガーゼWWP1について、膵発癌に関わる分子機序の解明と、治療的側面からのWWP1阻害の抗腫瘍効果の検討をすることを目的としている。
今年度は、WWP1をドキシサイクリン依存的にノックダウン可能なコンストラクトを作成し、膵癌細胞株においてWWP1ノックダウンの表現型の再確認を行った。また、WWP1の抑制によって変動するシグナル伝達経路についてRNAシークエンスを行い、PI3K/AKT経路が抑制されていることが示唆され、乳癌や前立腺癌と同様に、WWP1の標的とされているPTENの機能回復が下流の1AKTの活性化の抑制に寄与している可能性が示唆された。さらにWWP1ノックダウン細胞株を用いたxenograftモデルにおいて、ドキシサイクリンを投与された群では腫瘍の増殖が著明に抑えられることを示した。
また、膵特異的にWWP1を強制発現させるマウスモデルについての表現型の検討を進め、変異型KRASを発現させるマウスの交配によって、腺房細胞がmPanINと呼ばれる前癌状態に移行する時期がコントロールと比較して著明に早まっていることが分かった。すでにこのマウスでは30週齢程度で発癌する個体も見られていることから、WWP1は発癌の早期の腫瘍化の段階でその進行を促進する効果を有することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Satellite double-stranded RNA induces mesenchymal transition in pancreatic cancer by regulating alternative splicing (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwata Takuma、Kishikawa Takahiro、Seimiya Takahiro、Notoya Genso、Suzuki Tatsunori、Shibata Chikako、Miyakawa Yu、Odawara Nariaki、Funato Kazuyoshi、Tanaka Eri、Yamagami Mari、Sekiba Kazuma、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 ページ: 105742～105742
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut Bacteria-derived Membrane Vesicles Induce Colonic Dysplasia by Inducing DNA Damage in Colon Epithelial Cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa Yu、Otsuka Motoyuki、Shibata Chikako、Seimiya Takahiro、Yamamoto Keisuke、Ishibashi Rei、Kishikawa Takahiro、Tanaka Eri、Isagawa Takayuki、Takeda Norihiko、Kamio Noriaki、Imai Kenichi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 17 ページ: 745～767
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2024.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased expression of TNFRSF14 and LIGHT in biliary epithelial cells of patients with primary sclerosing cholangitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanai Sachiko、Fujiwara Hiroaki、Mizuno Suguru、Kishikawa Takahiro、Nakatsuka Takuma、Hamada Tsuyoshi、Tanaka Mariko、Arita Junichi、Nakai Yousuke、Isayama Hiroyuki、Kasuga Masato、Tateishi Ryosuke、Tateishi Keisuke、Ushiku Tetsuo、Hasegawa Kiyoshi、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Digestive and Liver Disease 巻: 56 ページ: 305～311
  • DOI: 10.1016/j.dld.2023.08.057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cabozantinib inhibits HBV-RNA transcription by decreasing STAT3 binding to the enhancer region of cccDNA (2023)
  • 著者名/発表者名: Funato Kazuyoshi、Miyake Nozomi、Sekiba Kazuma、Miyakawa Yu、Seimiya Takahiro、Shibata Chikako、Kishikawa Takahiro、Otsuka Motoyuki
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 7 ページ: e0313
  • DOI: 10.1097/HC9.0000000000000313
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular vesicle-mediated RNA editing may underlie the heterogeneity and spread of hepatocellular carcinoma in human tissue and in vitro (2023)
  • 著者名/発表者名: Shibata Chikako、Otsuka Motoyuki、Shimizu Takayuki、Seimiya Takahiro、Kishikawa Takahiro、Aoki Taku、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 50 ページ: 194
  • DOI: 10.3892/or.2023.8631
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1.Double-stranded RNA derived from tandem repeat sequences induces mesenchymal transition in pancreatic cancer cells by regulating alternative splicing. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Kishikawa, Takuma Iwata, Takahiro Seimiya, Genso Notoya, Tatsunori Suzuki, Chikako Shibata, Kazuhiko Koike, Motoyuki Otsuka, and Mitsuhiro Fujishiro
  • 学会等名: AACR Special Conference in Cancer Research: Pancreatic Cancer
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医学部消化器内科 基礎研究チーム(岸川グループ)
  • URL: https://sites.google.com/site/225kenncrna/home