組織学的治癒を目指したIBD病態リセット機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02898
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 土屋 輝一郎 筑波大学, 医学医療系, 教授 (40376786)
• 研究分担者: 竹中 健人 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座講師 (10783368) ; 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ヒト体外モデル / 炎症塑性 / 塑性リセット

研究実績の概要

炎症性腸疾患は難病であり一旦寛解に導入しても再燃することが問題である。それは寛解状態でも腸管上皮細胞の組織学異常が残存しバリア機能不全が継続しているためである。実臨床では粘膜治癒から組織学的治癒を治療目標とする概念が提唱されているが、組織学的病態を形成する機構や病態を回復させる機構は不明である。本研究では申請者が独自に構築したヒト大腸体外IBDモデルを発展させ、長期炎症暴露による塑性的な上皮細胞病態形成機構及びその病態を回復させる可塑性分子機構を解明し、IBD組織学的治癒開発の基盤構築を目的とする。
本研究においては1）ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮幹細胞炎症塑性獲得機構解析、2）ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮IBD病態形質獲得機構解析、3）腸管上皮細胞IBD病態塑性リセット機構解析を中心課題に据え遂行する。
ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮幹細胞炎症塑性獲得機構解析においては、長期炎症特異的因子群の発現からSLFN11を同定し、CRISPRでの欠損もしくは強制発現により動揺させた。また、IBD患者臨床検体にても発現していることを確認した。
また、本モデルで炎症によりテロメア長が短縮することを発見した。ヒト細胞において炎症刺激のみでテロメアが短縮することを初めて発見した。炎症刺激除去後もテロメア短縮は持続しており、IBD病態との関連が示唆された。
ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮IBD病態形質獲得機構解析においては、ヒトIBD擬似モデルでは粘液産生が低下し、マウス大腸への移植にて杯細胞が減少した。腺管を構築するなどIBD病態を模倣していることを確認した。杯細胞減少、粘液産生低下に関与する制御因子の同定を目的とし、分化系譜分岐点の細胞クラスター発現動揺した遺伝子を抽出した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of filgotinib for ulcerative colitis: A real‐world multicenter retrospective study in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Shintaro、Yokoyama KaoruTsuchiya Kiichiro、Fujii Toshimitsu et al
  • 雑誌名: Alimentary Pharmacology & Therapeutics 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/apt.17961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of colonic metaplasia of goblet cells and endoscopic phenotypes of the J pouch in patients with ulcerative colitis: a retrospective pilot study (2024)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Shintaro、Onoda Tsubasa、Moue Shoko、Sakamoto Noriaki、Sakamoto Taku、Suzuki Hideo、Enomoto Tsuyoshi、Matsubara Daisuke、Oda Tatsuya、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 22 ページ: 92～103
  • DOI: 10.5217/ir.2023.00105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Usefulness of Hypoxia Imaging Colonoscopy for the Objective Measurement of Ulcerative Colitis Disease Activity (2024)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Shintaro、Sakamoto Taku、Kobayashi Mariko、Matsubara Daisuke、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.gie.2023.12.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical expression of <scp>NRF2</scp> is correlated with the magnitude of inflammation and fibrosis in chronic liver disease (2023)
  • 著者名/発表者名: To Keii、Okada Kosuke、Watahiki Takahisa、Suzuki Hideo、Tsuchiya Kiichiro、Tokushige Katsutoshi、Yamamoto Masakazu、Ariizumi Shun‐ichi、Shoda Junichi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 19423～19437
  • DOI: 10.1002/cam4.6538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a gene set that maintains tumorigenicity of the hepatocellular carcinoma cell line Li-7 (2023)
  • 著者名/発表者名: Seyama Yusuke、Sudo Kazuhiro、Hirose Suguru、Hamano Yukako、Yamada Takeshi、Hiroyama Takashi、Sasaki Ryosuke、Hirai Masami Yokota、Hyodo Ichinosuke、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Yukio
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 36 ページ: 2074～2086
  • DOI: 10.1007/s13577-023-00967-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Vitamin D3 and Valproic Acid on the Maturation of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Enterocyte-Like Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Leo Sylvia、Kato Yusuke、Wu Yumeng、Yokota Mutsumi、Koike Masato、Yui Shiro、Tsuchiya Kiichiro、Shiraki Nobuaki、Kume Shoen
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 41 ページ: 775～791
  • DOI: 10.1093/stmcls/sxad042