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2021 年度 実績報告書

心房細動の高齢者での発症増加・慢性化を説明する自律的・自己増幅的機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21H02909
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

古川 哲史  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)

研究分担者 井原 健介  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50770210)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード心房細動 / 全エクソン相関解析 / 自律神経 / マクロファージ / 炎症
研究実績の概要

スプライシング制御因子RBM20の変異はタイチン(TTN)遺伝子などの標的遺伝子のスプライシング異常を介して拡張型心筋症(DCM)を生じるとされてきたが、RBM20変異によるDCMは他の原因によるDCMと比較してより重症となることが知られていた。我々は本研究においてRBM20変異によるDCM症例において変異が集中するRSRSP配列がRBM20の核移行に重要であり、RSRSP配列に変異を持つRbm20S637Aノックイン(KI)マウスでは細胞質に核移行できない変異型RBM20が存在することにより重篤な心機能低下や心室性不整脈・心房細動を呈することを明らかにしてきた。また、組織学的評価では変異型RBM20タンパクは細胞質で凝集体を形成していることを明らかにした。
当該年度においては、凝集体の性質を調べるためin vitro 実験でRBM20のRNA結合ドメインへの変異導入や、デコイRNA投与により凝集体形成の抑制を生じることが見いだされ、変異型RBM20とRNAの結合が細胞質における凝集体形成に寄与していることが示唆された。Rbm20 KIマウスの心臓組織において抗RBM20抗体を用いたRNA免疫沈降を行うと、変異型RBM20が細胞質においても確かにRNAと結合していることが示された。
また、Rbm20 KIマウスを用いて心臓電気生理学的検査・光学マッピングを行うと心房伝導速度の低下が見られ、細胞間伝導を司るコネキシンの発現が低下していることが見いだされた。コネキシンはRNA免疫沈降実験でRBM20S637Aとの結合が示唆されており、in vitro実験でもRBM20のRNA結合ドメインへの変異導入や、デコイRNA投与によるRBM20凝集体の解除とともにコネキシン発現回復が見られ、変異型RBM20はコネキシンの発現抑制を介して不整脈原性に寄与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

心房特異的Rbm20S637A発現マウス系統の樹立に時間を要している。

今後の研究の推進方策

心房特異的Rbm20S637A発現マウスの樹立を目指すとともに、in vitro実験で変異型RBM20がコネキシンの発現を抑制するメカニズムをさらに検討する予定である。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Local Injection of Hydroxyapatite Electret Ameliorated Infarct Size After Myocardial Infarction2022

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Junji、Chiba Risako、Komuro Hiroaki、Ihara Kensuke、Nozaki Kosuke、Nagai Akiko、Furukawa Tetsushi、Sasano Tetsuo
    • 雑誌名

      Circulation Reports

      巻: 4 ページ: 38~47

    • DOI

      10.1253/circrep.CR-21-0100

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atrial Fibrillation2022

    • 著者名/発表者名
      Ihara Kensuke、Sasano Tetsuo
    • 雑誌名

      Frontiers in Physiology

      巻: 13 ページ: 862164

    • DOI

      10.3389/fphys.2022.862164

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Seeking a Better Experimental Model of Atrial Fibrillation2022

    • 著者名/発表者名
      Ihara Kensuke、Sasano Tetsuo
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 86 ページ: 330~331

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-21-0770

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 遺伝性不整脈・心筋疾患の遺伝子診断の現状と未来2022

    • 著者名/発表者名
      井原健介、古川哲史
    • 雑誌名

      循環器内科

      巻: 91 ページ: 260-264

  • [雑誌論文] Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood?brain barrier and knock down genes in the rodent CNS2021

    • 著者名/発表者名
      Nagata Tetsuya、Dwyer Chrissa A.、Yoshida-Tanaka Kie、Ihara Kensuke、Ohyagi Masaki、Kaburagi Hidetoshi、Miyata Haruka、Ebihara Satoe、Yoshioka Kotaro、Ishii Takashi、Miyata Kanjiro、Miyata Kenichi、Powers Berit、et al.
    • 雑誌名

      Nature Biotechnology

      巻: 39 ページ: 1529~1536

    • DOI

      10.1038/s41587-021-00972-x

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide technology for regulating lymphocytes in vivo2021

    • 著者名/発表者名
      Ohyagi Masaki、Nagata Tetsuya、Ihara Kensuke、Yoshida-Tanaka Kie、Nishi Rieko、Miyata Haruka、Abe Aya、Mabuchi Yo、Akazawa Chihiro、Yokota Takanori
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 ページ: 7344

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26902-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 12誘導心電図2021

    • 著者名/発表者名
      井原健介、古川哲史
    • 雑誌名

      診断と治療

      巻: 109 ページ: 147-151

  • [雑誌論文] Exosomeを心不全の診断に生かす2021

    • 著者名/発表者名
      井原健介、笹野哲郎
    • 雑誌名

      Cardiac practice

      巻: 31 ページ: 125-128

  • [雑誌論文] 秒で見抜くヤバい心電図2021

    • 著者名/発表者名
      井原健介、中釜瞬
    • 雑誌名

      EmerLog

      巻: 34 ページ: 6-93

  • [学会発表] Atrial Fibrillation in Cardiomyopathy Mice with Rbm20 Mutation2022

    • 著者名/発表者名
      Ihara K, Kuroyanagi H, Hiraoka Y, Sasano T, Furukawa T
    • 学会等名
      The 86th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 招待講演
  • [学会発表] The effects of Sacubitril/Valsartan on murine atria with pressure overload2022

    • 著者名/発表者名
      Iwamiya S, Ihara K, Furukawa T, Sasano T
    • 学会等名
      The 86th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • [学会発表] 心不全モデルのマウス心房に対するSacubitril/Valsartanの電気生理学的効果2022

    • 著者名/発表者名
      岩宮賢、井原健介、古川哲史、笹野哲郎
    • 学会等名
      第262回日本循環器学会関東甲信越地方会
  • [学会発表] 不整脈原性拡張型心筋症の新規発症機序2021

    • 著者名/発表者名
      井原健介、黒柳秀人、平岡優一、笹野哲郎、古川哲史
    • 学会等名
      第25回日本心不全学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] The effects of Sacubitril/Valsartan on electrophysiological properties of atria in murine hearts with pressure overload2021

    • 著者名/発表者名
      Iwamiya S, Ihara K, Furukawa T, Sasano T
    • 学会等名
      The 5th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • [学会発表] 心房細動モデルマウスのoptical mapping による評価2021

    • 著者名/発表者名
      岩宮賢、井原健介、富井直輝、山崎正俊、黒柳秀人、佐久間一郎、古川哲史、笹野哲郎
    • 学会等名
      心電学関連春季大会2021
    • 招待講演
  • [学会発表] 心不全モデルマウスにおけるSacubitril/Valsartanの心房への電気生理学的効果2021

    • 著者名/発表者名
      岩宮賢、井原健介、古川哲史、笹野哲郎
    • 学会等名
      心電学関連春季大会2021

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公開日: 2022-12-28  

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