心房細動の高齢者での発症増加・慢性化を説明する自律的・自己増幅的機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02909
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
• 研究分担者: 井原 健介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50770210)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 心房細動

研究実績の概要

高齢者に多く発症し脳梗塞や心不全など重篤な合併症をもたらす心房細動は、超高齢化社会を迎えた我が国では喫緊の解決課題であるが、根本的な心房細動治療薬はない。そこで本研究は「心房細動が心房細動を起こす（AF beget AF）という心房細動特有の慢性化・重症化現象」を説明しうる『自律的・自己増幅的機構』が存在するという仮説をたて心房細動の発症・重症化機構を解明することを目的としている。前年度までに循環cfDNA・特にミトコンドリア由来cfDNAが自律的・自己増幅的機構に寄与していること、また心房細動関連遺伝子の一つであるRBM20の機能解析で心筋細胞におけるRNA代謝変容が心房細動の原因となりうることを見出してきた。
当該年度においては、心房筋特異的に変異型RBM20を発現する新規遺伝子改変マウスを作成しその心機能や電気生理学的評価をはじめとした心臓表現型解析を行ったところ、同マウスにおいては心房細動が容易に誘発可能であることを見出した。同マウスでは、心室機能は正常で心不全を生じず、心房線維化も呈さないにもかかわらずにコネキシンの発現低下に伴って心房伝導障害を来していた。さらに単離心筋細胞を用いた検討でカルシウムハンドリング異常も呈し不整脈原性を生じることが明らかとなった。このことは、健常心房筋においてもRBM20の細胞内局在変化により心房細動発症素地が形成され、伝導障害やカルシウム制御異常が生じることを示しており、RBM20の細胞内局在の是正が治療標的になりうると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Sacubitril/Valsartan attenuates atrial conduction disturbance and electrophysiological heterogeneity with ameliorating fibrosis in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwamiya S, Ihara K, Furukawa T, Sasano T
  • 雑誌名: Front Cardiovasc Med 巻: 19 ページ: 1341601
  • DOI: 10.3389/fcvm.2024.1341601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk stratification of atrial fibrillation and stroke using single nucleotide polymorphism and circulating biomarkers (2023)
  • 著者名/発表者名: Sasano Tetsuo、Ihara Kensuke、Tanaka Toshihiro、Furukawa Tetsushi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 ページ: e0292118
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0292118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic risk score of cerebral infarction in atrial fibrillation genome-wide association study (2023)
  • 著者名/発表者名: Ebana Y, Liu L, Ihara K, Abe K, Terao C, Kamatani Y, Sasano T, Furukawa T
  • 雑誌名: Eur J Clin Invest 巻: 53 ページ: e14084
  • DOI: 10.1111/eci.14084
  • 査読あり
• [学会発表] Cytoplasmic RBM20 Granules Cause Atrial Arrhythmogenicity in Mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Ihara K、Iwamiya S、Hiraoka Y、Kuroyanagi H、Furukawa T、Sasano T
  • 学会等名: The 88th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] The Electrophysiological Properties against Atrial Arrhythmogenicity in Murine Heart Failure Treated with Sacubitril/Valsartan (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwamiya S、Ihara K、Furukawa T、Sasano T
  • 学会等名: The 88th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Genome-wide association analysis and construction of polygenic risk score model for predicting paroxysmal atrial fibrillation using LightGBM model (2024)
  • 著者名/発表者名: Shiomi M, Nagata Y, Sudo T, Ichikawa T, Ihara K, Asada K, Tanaka Y, Yamauchi Y, Sasaki T, Hachiya H, Imai Y, Fujita H, Sasano T, Furukawa T, Tanaka T
  • 学会等名: The 7th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [学会発表] RBM20変異と心房性不整脈 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井原健介
  • 学会等名: 日本心血管作動物質学会若手研究者交流シンポジウム