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2022 年度 実績報告書

薬物療法後のがん細胞再増殖を規定するがん微小環境の研究

研究課題

研究課題/領域番号 21H02931
研究機関国立研究開発法人国立がん研究センター

研究代表者

石井 源一郎  国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (00270869)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードがん関連線維芽細胞 / 薬剤耐性 / がん微小環境
研究実績の概要

本研究は“薬物療法後の微小環境”に着目し、がん細胞の再増殖・再進展を規定する分子機構の解明を目的としている。昨年度は、術前加療された非小細胞肺癌検体を用いて、薬物療法後に生存している腫瘍細胞率と薬物療法後の腫瘍微小環境中に存在する線維芽細胞(CAFs)、マクロファージ(TAMs)およびリンパ球(TILs)の相関を検討した。本年度は、昨年度開発したがん細胞株とCAFsを含んだハイブリッドオルガノイドを (Nomura K et al. Cancer Sci. 2021)用いて、シスプラチン耐性ハイブリッドオルガノイド作製を試みた。しかしながら、シスプラチンfreeの状態にても、がん細胞のviabilityを保ったままでの長期培養が困難であったため、がん細胞、CAFs別々にシスプラチン耐性株の作製を試みた。低濃度暴露から始め、最終的には5uMのシスプラチン下にて生存するがん細胞株(A549肺腺癌細胞株)およびCAFs細胞株(肺腺癌組織より培養)の樹立に成功した。IC50の値を以下に示す。
A549細胞株(コントロール):8.6uM  A549細胞株(5uM処理):22.7uM
CAFs細胞株(コントロール):6.3uM  CAFs細胞株(5uM処理):37.5uM
上記に示すように、IC50は5uM処理群にて(がん細胞株、CAFs細胞株)で著明に上昇しており、耐性株の作製に成功したと判断した。尚、シスプラチン耐性CAFsの樹立に成功したことは、世界に類を見ない研究成果である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

がん細胞株とCAFsを含んだハイブリッドオルガノイドを (Nomura K et al. Cancer Sci. 2021)用いて、シスプラチン耐性ハイブリッドオルガノイド作製を試みたが、シスプラチンfreeの状態にても、がん細胞のviabilityを保ったままでの長期培養が困難であった。そのため、耐性細胞株の作製方法を根本的に変更する必要が生じたため。

今後の研究の推進方策

作製したシスプラチン耐性CAFsおよびがん細胞株における転写産物の変化を SASP(senescence-associated secretory phenotype)あるいは薬剤耐性関連分子に着目してRNAseq 法により解析する。また、single cell RNAseqを行い、非耐性株と比較して、どのようなクラスター成分が増加しているかを検討する。これらシスプラチン耐性がん細胞、シスプラチン耐性CAFsを用いてハイブリッドオルガノイドを作製し、がん細胞の増殖・浸潤に与える影響を検討し、その分子機構を解明する。さらには、ハイブリッドオルガノイドの薄切切片を用いたVisium(10x Genomics社)のプラットフォームによる空間的トランスクリプトーム解析(数~数十細胞程度の解像度)を行う。同方法を用いることにより、組織切片上での遺伝子発現を可視化することが可能となる。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件)

  • [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts and the tumor microenvironment in non-small cell lung cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Jun、Tsuboi Masahiro、Ishii Genichiro
    • 雑誌名

      Expert Review of Anticancer Therapy

      巻: 22 ページ: 169~182

    • DOI

      10.1080/14737140.2022.2019018

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 18F‐fluorodeoxyglucose uptake in PET is associated with the tumor microenvironment in metastatic lymph nodes and prognosis in N2 lung adenocarcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Nomura Kotaro、Nakai Tokiko、Nishina Yukino、Sakamoto Naoya、Miyoshi Tomohiro、Tane Kenta、Samejima Joji、Aokage Keiju、Kojima Motohiro、Sakashita Shingo、Taki Tetsuro、Miyazaki Saori、Watanabe Reiko、Suzuki Kenji、Tsuboi Masahiro、Ishii Genichiro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 ページ: 1488~1496

    • DOI

      10.1111/cas.15266

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathologic method for extracting good prognosis group in triple‐negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy2022

    • 著者名/発表者名
      Eguchi Yuki、Nakai Tokiko、Kojima Motohiro、Wakabayashi Masashi、Sakamoto Naoya、Sakashita Shingo、Miyazaki Saori、Taki Tetsuro、Watanabe Reiko、Watanuki Rurina、Yamauchi Chisako、Iwatani Tsuguo、Mukohara Toru、Onishi Tatsuya、Ishii Genichiro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 ページ: 1507~1518

    • DOI

      10.1111/cas.15273

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The area of residual tumor predicts esophageal squamous cell carcinoma prognosis following neoadjuvant chemotherapy2022

    • 著者名/発表者名
      Adachi Masahiro、Aoyama Naoki、Kojima Motohiro、Sakamoto Naoya、Miyazaki Saori、Taki Tetsuro、Watanabe Reiko、Matsuura Kazuto、Kotani Daisuke、Kojima Takashi、Fujita Takeo、Tabuchi Keiji、Ishii Genichiro、Sakashita Shingo
    • 雑誌名

      Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1007/s00432-022-04366-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cancer-associated fibroblast-dependent and -independent invasion of gastric cancer cells2022

    • 著者名/発表者名
      Kondo Ryotaro、Sakamoto Naoya、Harada Kenji、Hashimoto Hiroko、Morisue Ryo、Yanagihara Kazuyoshi、Kinoshita Takahiro、Kojima Motohiro、Ishii Genichiro
    • 雑誌名

      Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1007/s00432-022-04484-2

    • 査読あり

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公開日: 2023-12-25  

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