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当腎臓内科学教室では、バゾプレシン/cAMP/PKAシグナルが体内の水恒常性維持を担うAQP2水チャネルを活性化し、尿を濃縮する機構を解明してきた。先天性腎性尿崩症は、バゾプレシン2型受容体（V2R）の機能喪失型変異により尿濃縮機構が破綻し多尿をきたす疾患である。従来の治療戦略は、障害されたV2Rを介さずに細胞内のcAMP濃度を増やす方法であり、phosphodiesterase阻害薬やGPCRアゴニストなどの効果が検証されたが、治療薬の実用化には至っていない。そこで、研究代表者はPKAの直接活性化に着眼し、腎性尿崩症モデルマウスの尿量を劇的に減少させる低分子化合物FMP-API-1/27を発見した。FMP-API-1/27には、PKAとPKAのアンカータンパクであるA-kinase anchoring proteins (AKAPs)との結合を阻害する作用があり、既存の化合物には無い高いAQP2活性化効果を発揮した。本研究では、この新規化合物の作用機序と標的タンパクの同定を突破口として尿濃縮に直結する新規PKAシグナル伝達系を解明するとともに、リード化合物FMP-API-1/27の誘導体展開や類似構造を指標としたin silicoのスクリーニングにより多数のPKA活性制御薬の開発を進める。合成した化合物の中には、尿濃縮効果がないが、肥満症の治療標的である褐色脂肪細胞のPKAを活性化するものがあり、他のPKA関連疾患の解析も進めていく。
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