Ｂ細胞、IL-6、IL-17を軸とした全身性強皮症の一元的病態仮説の確立

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02939
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 佐藤 伸一 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (20215792)
• 研究分担者: 吉崎 歩 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (40530415)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 強皮症 / 自己免疫 / B細胞 / サイトカイン / 新規治療法開発

研究実績の概要

全身性強皮症（SSc）の病態は複雑であり、肺、皮膚などの線維化、皮膚潰瘍、肺高血圧症といった多彩な血管障害、そして自己抗体産生などの免疫異常を呈する。さらにこれまで有効性が確認された治療は２剤（シクロフォスファミド、ニンテダニブ）のみであり、これらの多彩な病態を一元的に説明する病態仮説を提示することは困難であった。申請者は医師主導治験にてSScで、リツキシマブ（抗CD20抗体）によるＢ細胞除去療法の有効性を世界で初めて証明した。また申請者によって開始されたブロダルマブ（抗IL-17RA抗体）の探索的試験では、その有効性が示唆された。加えてトシリズマブ（抗IL-6R抗体）の国際共同治験では、その肺線維症への有効性が示唆されている。本研究では、これらのＢ細胞、IL-17、IL-6といった治療ターゲットに基づいた病態仮説を提示し検証することが目的である。この研究によってSScの本病態仮説について検証するとともに、本仮説に関与する他の分子や、本仮説におけるＢ細胞、IL-6、IL-17それぞれの相対的な関与などについても明らかにされることが期待される。これまでSScの病態を説明しうる病態仮説はほとんど提示されてきていない。その理由として、SScの病態が複雑なために一元化された病態仮説を作成することが困難であったこと、そして病態仮説を作成するために必須である、SScに有効性が証明された薬剤が極めて少ないことが挙げられる。本研究では、申請者の施設で世界に先駈けて施行したリツキシマブの医師主導治験やブロダルマブの探索的第I相試験の結果に基づいて、病態仮説を提示している点に独自性がある。またSScでは根元に存在する3つの主要病態を同時に説明しうる仮説の作成も困難であったが、この病態仮説では3つの主要病態を一元的に説明することができることも特徴である。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The role of B cells in systemic sclerosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa Takemichi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Sato Shinichi、Yoshizaki Ayumi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.17134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoantibodies to nuclear valosin-containing protein-like protein: systemic sclerosis-specific antibodies revealed by in vitro human proteome (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsuda KM、Kotani H、Yamaguchi K、Ono C、Okumura T、Ogawa K、Miya A、Sato A、Uchino R、Yumi M、Matsunaka H、Kono M、Norimatsu Y、Hisamoto T、Kawanabe R、Kuzumi A、Fukasawa T、Yoshizaki-Ogawa A、Okamura T、Shoda H、Fujio K、Matsushita T、Goshima N、Sato S、Yoshizaki A
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keae063
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Autoantibody Array Assay: A Novel Autoantibody Detection Method (2023)
  • 著者名/発表者名: Norimatsu Yuta、Matsuda Kazuki Mitsuru、Yamaguchi Kei、Ono Chihiro、Okumura Taishi、Kogo Emi、Kotani Hirohito、Hisamoto Teruyoshi、Kuzumi Ai、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Goshima Naoki、Sato Shinichi、Yoshizaki Ayumi
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 13 ページ: 2929～2929
  • DOI: 10.3390/diagnostics13182929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive autoantibody profiling in systemic autoimmunity by a highly-sensitive multiplex protein array (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi Ai、Norimatsu Yuta、Matsuda Kazuki M.、Ono Chihiro、Okumura Taishi、Kogo Emi、Goshima Naoki、Fukasawa Takemichi、Fushida Natsumi、Horii Motoki、Yamashita Takashi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Yamaguchi Kei、Matsushita Takashi、Sato Shinichi、Yoshizaki Ayumi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1255540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of nailfold capillary assessment for predicting pustulotic arthro-osteitis in palmoplantar pustulosis based on a prospective cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa Takemichi、Yamashita Takashi、Enomoto Atsushi、Toyama Satoshi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Tateishi Shoko、Kanda Hiroko、Miyagawa Kiyoshi、Sato Shinichi、Yoshizaki Ayumi
  • 雑誌名: Journal of the American Academy of Dermatology 巻: 89 ページ: 984～991
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2023.07.1014
  • 査読あり
• [学会発表] The role of B cells in systemic sclerosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Yuta Norimatsu, Takemichi Fukasawa, Yoshinori Kabeya, Fukasawa T, Yoshizaki A, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S Toyama, Kazuki M Matsuda, Maiko Fukayama, Ai Kuzumi, Satoshi Ebata, Asako Yoshizaki-Ogawa, Haruka Ichimura, Sho Yonezawa, Hiroki Nakano, Makoto Sugaya, Shinichi Sato, and Ayumi Yoshizaki
  • 学会等名: 5th International Conference on Cutaneous Lupus Erythematosus 2023 (ICCLE 2023), ISID2023 Tokyo Satellite Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] In vitroヒトプロテオームと生物情報科学の融合による自己抗体オミクス解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 松田和樹、岩藤和広、小谷紘史、山口圭、奥村大志、小野千紘、内野莉加子、村上有美、松中浩、蔵野信、矢冨裕、岡本耕、森屋恭爾、河野正憲、岡本僚久、庄田宏文、藤尾圭志、五島直樹、吉崎歩、佐藤伸一
  • 学会等名: 第51回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 全身性強皮症における抗Ki抗体と筋症状の関連 (2024)
  • 著者名/発表者名: 松田和樹、小谷紘史、乗松雄大、遠山聡、佐藤伸一、吉崎歩
  • 学会等名: 第122回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 全身性強皮症に対するリツキシマブの長期投与における有効性と血清免疫グロブリンの臨床的意義 (2024)
  • 著者名/発表者名: 久住藍、江畑慧、深澤毅倫、佐藤伸一、吉崎歩
  • 学会等名: 第122回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] Long-term efficacy of rituximab in patients with systemic sclerosis: follow-up of the DESIRES trial with a focus on immunoglobulin levels (2024)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi A, Ebata S, Fukasawa T, Sato S, Yoshizaki A
  • 学会等名: 5th International Conference on Cutaneous Lupus Erythematosus 2023 (ICCLE 2023), ISID2023 Tokyo Satellite Meeting
  • 国際学会 / 招待講演