| 研究課題/領域番号 |
21H02948
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
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| 研究分担者 |
長町 安希子 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (20585153)
金井 昭教 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (60549567)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | MDS / 骨髄異形成症候群 / モノソミー７ / Samd9/9L / Samd9/9L症候群 / TGFbeta |
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| 研究実績の概要 |
モノソミー７や7番染色体長腕(7q)欠失は、骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)の15%にみられる、最も高頻度の染色体異常である。7q欠失の責任遺伝子のひとつSamd9とSamd9L (Samd9/9L)両遺伝子は、7q21バンド上にあるが、近年Samd9/9Lの機能亢進型点変異が、先天性造血不全を主徴とする「Samd9/9L症候群」患児で多数発見され、対応するSamd9L変異マウスも造血不全を示した。本研究では、Samd9L遺伝子改変マウスを材料に、Samd9/9Lの機能を解明することを目的とする。
2021-22年度では、Samd9Lが正常 (+)、欠損(-)、変異(m)各マウス骨髄からHSCを分離したところ、(m)マウス由来HSCで、cycling HSCの比率が著明に増加することを見出した。トランスクリプトーム解析によりHSCにはTGFbの強いシグナルが入っていることが判明したが、HSC(m)細胞ではTGFb標的遺伝子のうち、HSCを静止期にとどめHSCプールが枯渇しないように維持する上で重要とされる遺伝子の発現低下が見られた。東京理科大の伊川研究室との共同研究で、 (+)(-)(m)マウス骨髄から、増殖因子依存性の未分化造血iLS細胞を樹立し解析したところ、Samd9Lの変異がTGFbに対する感受性を変化させることを見出した。
2023年度はiLS細胞を用いて、Samd9LがTGFbシグナルに干渉する経路の解析を進めた。その結果、iLS(m)細胞では非リン酸化Smad2/3がTGFb標的遺伝子のプロモータ上に結合し、転写を促進するという衝撃的な結果を得た。この現象は核内アクチンにより制御されている模様であり、詳細を検討中である。ここまでの結果をまとめ、投稿予定である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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