単核貪食細胞系の生体内分化におけるクロマチン高次構造変化とその意義の解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02954
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 智彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (50285144)
• 研究分担者: 黒滝 大翼 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (10568455) ; ラミロフスキー ジョーダン 横浜市立大学, 先端医科学研究センター, 准教授 (10627269) ; 西山 晃 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (80589664)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: クロマチン高次構造 / 細胞分化 / 転写因子 / 単球 / 樹状細胞

研究実績の概要

本研究では微量細胞でのHi-C法や独自のIrf8エンハンサー欠損マウスなどを用いて、単核貪食細胞（樹状細胞や単球）の分化過程におけるクロマチン高次構造変化とその制御機構を解明し、血液学的な知見のみならず細胞分化の基本原理に迫る。2023年度の成果について述べる。
1. Irf8遺伝子エンハンサーにおけるtransとcisの複合作用の解析
これまでに3個のIrf8 3'のエンハンサーが相互活性化することで、IRF8の発現を最適化し、樹状細胞分化を導くことを支持する結果を得ていたが、この相互活性化がIRF8を含む樹状細胞分化に関わる転写因子によるtransの作用によるものか、物理的相互作用によるcisの作用によるものかは不明であった。このため、エンハンサー欠損マウス由来の造血幹前駆細胞に外来的にIRF8を発現させることで、樹状細胞の産生、ならびにトランスクリプトームを救済させ、エンハンサーの解析を行った。その結果、+56 kbエンハンサーによる他の二つのIrf8エンハンサーへの作用はIRF8発現によって誘導された転写因子によるtrans作用が主であること、一方、+32 kbエンハンサーにおいてはcis作用が主であることを支持する結果を得た。
2. 単核貪食細胞分化におけるDNAメチル化のダイナミクス
単核貪食細胞分化における遺伝子発現制御を詳細に解析するために、抑制性エピジェネティクスの解析を進めている。特にDNAメチル化については、IRF8欠損マウス由来サンプルを含めた16細胞種のデータを取得し解析を行った。CpGメチル化率は約80%と高いものの、単角貪食細胞分化に伴うメチル化可変領域を抽出でき、さらにIRF8依存的な脱メチル機構の存在が明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Lymph node macrophages drive innate immune responses to enhance the anti-tumor efficacy of mRNA vaccines (2024)
  • 著者名/発表者名: Kubara Kenji、Yamazaki Kazuto、Miyazaki Takayuki、Kondo Keita、Kurotaki Daisuke、Tamura Tomohiko、Suzuki Yuta
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 32 ページ: 704～721
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical and functional interaction among Irf8 enhancers during dendritic cell differentiation (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Takaya、Nishiyama Akira、Kurogi Nagomi、Nishimura Koutarou、Nishida Shion、Kurotaki Daisuke、Ban Tatsuma、Ramilowski Jordan A.、Ozato Keiko、Toyoda Atsushi、Tamura Tomohiko
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 43 ページ: 114107～114107
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophages play a leading role in determining the direction of astrocytic migration in spinal cord injury via ADP-P2Y1R axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ono Gentaro、Kobayakawa Kazu、Saiwai Hirokazu、Tamaru Tetsuya、Iura Hirotaka、Haruta Yohei、Kitade Kazuki、Iida Keiichiro、Kawaguchi Kenichi、Matsumoto Yoshihiro、Tsuda Makoto、Tamura Tomohiko、Ozato Keiko、Inoue Kazuhide、Konno Dai-Jiro、Maeda Takeshi、Okada Seiji、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 11177
  • DOI: 10.1038/s41598-023-38301-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative analyses define differences between BHD-associated renal tumour and sporadic chromophobe renal cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Jikuya Ryosuke、Johnson Todd A.、Maejima Kazuhiro、An Jisong、Ju Young-Seok、Lee Hwajin、Ha Kyungsik、Song WooJeung、Kim Youngwook、Okawa Yuki、Sasagawa Shota、Kanazashi Yuki、Fujita Masashi、Imoto Seiya、Mitome Taku、Ohtake Shinji、Noguchi Go、Kawaura Sachi、Iribe Yasuhiro、Aomori Kota、Tomohiko Tamura et al.
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 92 ページ: 104596～104596
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104596
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Machine learning for prediction of immunotherapeutic outcome in non-small-cell lung cancer based on circulating cytokine signatures (2023)
  • 著者名/発表者名: Wei Feifei、Azuma Koichi、Nakahara Yoshiro、Saito Haruhiro、Matsuo Norikazu、Tagami Tomoyuki、Kouro Taku、Igarashi Yuka、Tokito Takaaki、Kato Terufumi、Kondo Tetsuro、Murakami Shuji、Usui Ryo、Himuro Hidetomo、Horaguchi Shun、Tsuji Kayoko、Murotani Kenta、Ban Tatsuma、Tamura Tomohiko、Miyagi Yohei、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 11 ページ: e006788～e006788
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-006788
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein in immune cells: a possible key factor in the pathogenesis of visceral obesity (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shunichiro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Ichikawa Juri、Okuda Hiroshi、Haruhara Kotaro、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 149 ページ: 155706～155706
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2023.155706
  • 査読あり
• [学会発表] Physical and functional interaction among Irf8 enhancers during dendritic cell differentiation (2024)
  • 著者名/発表者名: Takaya Yamasaki, Akira Nishiyama, Tomohiko Tamura
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Revised model of interferon regulatory factor 8 (IRF8)-dose dependent myeloid cell differentiation (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Okuda, Juri Ichikawa, Takaya Yamasaki, Hiroaki Kume, Kenichi Asano, Tomohiko Tamura
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 単核貪食細胞分化におけるDNAメチル化に着目したエピゲノム解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 山﨑貴弥, 田村智彦
  • 学会等名: 第28回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスの治療標的としての転写因子IRF5 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田村智彦
  • 学会等名: Rheumatology Conference 2023
  • 招待講演
• [学会発表] Chromatin and the transcription factor IRF8 in the regulation of myeloid cell development (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Tamura
  • 学会等名: NUS-Kanagawa Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chromatin and the transcription factor IRF8 in the regulation of dendritic cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Tamura
  • 学会等名: MDS2023@VIB conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞分化におけるIrf8エンハンサークラスターのシス/トランス制御が複合した相互活性化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 山﨑貴弥, 田村智彦
  • 学会等名: 第16回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] critical role of tumor-associated macrophages in type 2 endometrial cancer progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa J, Okuda H, Kawano K, Kato S, Kurotaki D, Kuroishikawa R, Kawase W, Yoshida H, Hiroshima Y, Endo I, Maeda S, Nakajima A and Tamura T
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
• [学会発表] 樹状細胞分化におけるIrf8エンハンサーの物理的かつ機能的な協調作用によるIrf8発現の制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑貴弥, 西山 晃, 黒木心和, 田村智彦
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 2型子宮体癌の進行における腫瘍関連マクロファージの重要な役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 有野祐子, 藩 龍馬, 古田悠人, 渡邉萌音, 平原裕也, 石寺由美, 今井雄一, 水島大一, 宮城悦子, 田村智彦
  • 学会等名: 第22回日本婦人科がん分子標的研究会
• [学会発表] エンハンサー群の協調機構が樹状細胞分化に必須の転写因子IRF8の発現を最適化する (2023)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 山﨑貴弥, 田村智彦
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [備考] 免疫学教室 - 横浜市立大学
  • URL: https://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/
• [備考] 共同利用・共同研究拠点「マルチオミックスによる遺伝子発現制御の先端的医学共同研究拠点」
  • URL: https://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~kyoudou/kyoudou_wp/