造血幹細胞の骨髄内時空間動態の測定技術の確立と制御因子の解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02957
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 田久保 圭誉 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 生体恒常性プロジェクト長 (50502788)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / 幹細胞ニッチ / 骨髄 / in vivoイメージング / 細胞動態

研究実績の概要

骨髄では造血幹細胞や前駆細胞が各種のニッチ細胞に由来する様々なシグナルを受容して、下流の多彩なシグナルを活性化し、増殖・分化プログラムが起動されることによって、体内の造血需要に応じて必要な細胞種が必要な数だけ供給される。これまで、ニッチ細胞の除去モデルや、ニッチ因子・受容体ノックアウトマウスの解析などから骨髄の造血幹細胞ニッチは概念的には存在が示唆されている。しかし、実際にニッチが骨髄内でどのように形成・分布しているかという命題は残されており、造血幹細胞と他の細胞の相互作用、運命決定の時空間的制御機構の実態、そしてこれらが状況に応じてどう変化して病態に寄与するかの情報が欠けていた。本研究では技術基盤を整えつつ骨髄のin vivoイメージングを実施してこの命題に取り組み、ニッチ因子が造血幹細胞動態に及ぼす効果も明らかにしながら造血幹細胞の運命決定の実態を時空間的に解き明かすことを企図した計画を実施している。最終年度である第三年度は、骨髄における造血幹細胞とニッチの同時イメージング技術基盤を利活用することで、慢性のストレス負荷時の造血幹細胞の時空間動態の解析を実施した。多光子レーザー顕微鏡による生体骨髄の観察技術を用いて骨髄内各種のランドマークの可視化を実施し、さらには同時に造血幹細胞の時空間局在との同時可視化も行った。次いでこうした状況下における造血幹細胞の時空間動態を記録し、特徴や経時的変化の解析・同定を進めた。また、経頭蓋薬物送達法を併用することで、こうした慢性ストレス下における造血幹細胞の局在・動態に対するニッチ因子や関連分子の作用の検証を継続した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Imeglimin improves systemic metabolism by targeting brown adipose tissue and gut microbiota in obese model mice. (2024)
  • 著者名/発表者名: Awazawa M, Matsushita M, Nomura I, Kobayashi N, Tamura-Nakano M, Sorimachi Y, Takubo K, Ueki K.
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 153 ページ: 155796
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2024.155796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abcb10 regulates murine hematopoietic stem cell potential and erythroid differentiation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yahagi A, Mochizuki-Kashio M, Sorimachi Y, Takubo K, Nakamura-Ishizu A.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 15-Mar ページ: 104191
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2024.104191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Context-dependent modification of PFKFB3 in hematopoietic stem cells promotes anaerobic glycolysis and ensures stress hematopoiesis. (2024)
  • 著者名/発表者名: Watanuki S, Kobayashi H, Sugiura Y, Yamamoto M, Karigane D, Shiroshita K, Sorimachi Y, Fujita S, Morikawa T, Koide S, Oshima M, Nishiyama A, Murakami K, Haraguchi M, Tamaki S, Yamamoto T, Yabushita T, Tanaka Y, Nagamatsu G, Honda H, Okamoto S, Goda N, Tamura T, Nakamura-Ishizu A, Suematsu M, Iwama A, Suda T, Takubo K.
  • 雑誌名: Elife 巻: 12 ページ: RP87674
  • DOI: 10.7554/eLife.87674
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mesenchymal loss of p53 alters stem cell capacity and models human soft tissue sarcoma traits.v (2023)
  • 著者名/発表者名: Sorimachi Y, Kobayashi H, Shiozawa Y, Koide S, Nakato R, Shimizu Y, Okamura T, Shirahige K, Iwama A, Goda N, Takubo K, Takubo K.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 18 ページ: 1211-1226
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2023.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluating the function of murine quiescent hematopoietic stem cells following non-homologous end joining-based genome editing. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiroshita K, Kobayashi H, Takubo K.
  • 雑誌名: STAR Protoc 巻: 4 ページ: 102347
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2023.102347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct roles of the preparatory and payoff phases of glycolysis in hematopoietic stem cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiroshita K, Kobayashi H, Watanuki S, Karigane D, Sorimachi Y, Tamaki S, Haraguchi M, Yamamoto M, Nakamura-Ishizu A, Okamoto S, Kataoka K, Takubo K.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 124 ページ: 56-67
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2023.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] MBTD1 preserves adult hematopoietic stem cell pool size and function. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, Htun PW, Ueda T, Sera Y, Iwasaki M, Koizumi M, Shiroshita K, Kobayashi H, Haraguchi M, Watanuki S, Honda ZI, Yamasaki N, Nakamura-Ishizu A, Arai F, Motoyama N, Hatta T, Natsume T, Suda T, Honda H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 120 ページ: e2206860120
  • DOI: 10.1073/pnas.2206860120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spatial heterogeneity of bone marrow endothelial cells unveils a distinct subtype in the epiphysis.v (2023)
  • 著者名/発表者名: Iga T, Kobayashi H, Kusumoto D, Sanosaka T, Fujita N, Tai-Nagara I, Ando T, Takahashi T, Matsuo K, Hozumi K, Ito K, Ema M, Miyamoto T, Matsumoto M, Nakamura M, Okano H, Shibata S, Kohyama J, Kim KK, Takubo K, Kubota Y.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 25 ページ: 1415-1425
  • DOI: 10.1038/s41556-023-01240-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The Pbx1-G9a axis dysregulates lineage output of aged hematopoietic stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kobayashi, Shintaro Watanuki, Yusuke Shiozawa, Naoya Takayama, Seishi Ogawa, Atsushi Iwama, Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第20回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Nociceptive nerves facilitate hematopoietic stem and progenitor cell homing to bone marrow by regulating microcirculation (2023)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujita, Takayuki Morikawa, Keisuke Kataoka, Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第20回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] 間葉系幹細胞特異的p53欠損は幹細胞特性を変化させて未分化軟部肉腫を発症する (2023)
  • 著者名/発表者名: 反町優理子, 小林央, 合田亘人, 田久保圭誉
  • 学会等名: 癌と代謝研究会2023
• [学会発表] 侵害受容神経は骨髄微小循環を制御し造血幹前駆細胞のホーミングを促す (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田進也, 森川隆之, 片岡圭亮, 田久保圭誉
  • 学会等名: 低酸素研究会2023
• [学会発表] 加齢造血幹細胞の「強さ」を支える代謝リプログラミング (2023)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 実験動物中央研究所特別セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄環境のイメージング (2023)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経伝達物質による造血幹細胞のホーミング制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第4回血液疾患領域Web研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 侵害受容神経による造血幹・前駆細胞のホーミング制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 日本再生医療学会第3回科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の微小循環と造血幹細胞のエイジング (2023)
  • 著者名/発表者名: 小林央, 田久保圭誉
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [備考] 国立国際医療研究センター研究所生体恒常性プロジェクト公式ウェブサイト
  • URL: https://takubolab.com/