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2023 年度 実績報告書

神経血管ネットワークを有するヒトiPS細胞由来高次肝組織の生体内での再構築

研究課題

研究課題/領域番号 21H02991
研究機関横浜市立大学

研究代表者

小池 直人  横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (50301081)

研究分担者 田所 友美  横浜市立大学, 医学部, 助教 (20507644)
小林 達哉  横浜市立大学, 医学研究科, 共同研究員 (60837839)
谷口 英樹  東京大学, 医科学研究所, 教授 (70292555)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード高次肝組織 / 神経 / 血管 / 門脈域 / ヒトiPS細胞
研究実績の概要

最終年度はvitroで微小肝芽から構築した高次肝組織の胆汁分泌能力を評価するため、蛍光胆汁酸アナログであるcholyl-lysine fluorescein (CLF)を培地に加えた。その結果、生体顕微鏡下で肝前駆細胞(hiPS-HE)からなる肝細胞から胆汁分泌が確認され、肝細胞索の毛細胆管様の構造が明瞭に観察された。この毛細胆管様の構造は神経幹細胞(hiPS-NCC)を加えた方がより直線的に配列しており、神経線維が肝細胞索には無いマウスとは異なるヒト型の肝組織の形態形成に重要である可能性が示唆された。
こうして作成した肝芽をパラフィン包埋し、組織切片でも観察した。その結果、hiPS-NCCを加えた群では神経線維に沿って肝細胞マーカーであるHNF4αと胆管細胞マーカーであるCK19が共陽性である肝細胞が神経線維に沿って索状に配列していることが確認された。生体顕微鏡下で肝芽間を繋いでいた胆管と思われた構造物も索状に配列した肝細胞であった。
この肝芽を神経線維を構築させたhiPS-NCCの塊と共に、マウス頭蓋に作成したCranial window (CW)に移植し、vivoでの肝芽の成長を観察した。その結果、これまで同様、移植肝芽は血管内皮細胞(hiPS-EC)からなるホストからの血流を有する微小血管を形成していた。CWのカバーグラスを外して、CLFをvitroの実験と同様に加えたところ、vivoでも胆汁が流れる毛細胆管様の構造が確認できた。hiPS-NCC を加えていない群ではこの様子は確認できず、神経がvivoでの高次肝組織の長期生存に有用であった可能性が示唆された。
今回の研究はこれまでの肝芽にhiPSから作成した神経細胞を加えることで、胆管、血管、神経よりなる門脈域を構築させることを目指したが、加えた神経細胞は予想外に、ヒト型の肝細胞索の形態形成に役立つことが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うちオープンアクセス 3件、 査読あり 2件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] 移植医療の未来 ―ヒト iPS 細胞を駆使した再生医療の展望2023

    • 著者名/発表者名
      谷口英樹
    • 雑誌名

      小児内科

      巻: 55 ページ: 857-862

    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] PDGF Receptors and Signaling Are Required for 3D-Structure Formation and Differentiation of Human iPSC-Derived Hepatic Spheroids2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuzuki Syusaku、Yamaguchi Tomoyuki、Okumura Takashi、Kasai Toshiharu、Ueno Yasuharu、Taniguchi Hideki
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 7075~7075

    • DOI

      10.3390/ijms24087075

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Incorporation of human iPSC-derived stromal cells creates a pancreatic cancer organoid with heterogeneous cancer-associated fibroblasts2023

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Kenta、Tabe Shunsuke、Takahashi Kenta、Aoshima Kenji、Matsuo Megumi、Ueno Yasuharu、Furukawa Yoichi、Yamaguchi Kiyoshi、Ohtsuka Masayuki、Morinaga Soichiro、Miyagi Yohei、Yamaguchi Tomoyuki、Tanimizu Naoki、Taniguchi Hideki
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 ページ: 113420~113420

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.113420

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 固形臓器の再構成には何が必要か?2024

    • 著者名/発表者名
      谷口英樹
    • 学会等名
      第23回日本再生医療学会総会
  • [学会発表] 血管-上皮の相互作用に基づく組織再構成2024

    • 著者名/発表者名
      谷水 直樹、Carolina Erica、奥村 歩、青嶋 研治、露木 泰地、谷口 英樹
    • 学会等名
      第23回日本再生医療学会総会
  • [学会発表] Integration of Kupffer cells to hiPSC-derived liver organoids for modeling septic liver dysfunction2024

    • 著者名/発表者名
      聶 運中、李 楊、谷口 英樹
    • 学会等名
      第23回日本再生医療学会総会
  • [学会発表] 臓器形成メカニズム解析に向けた発生プロセスの3次元的理解2024

    • 著者名/発表者名
      久世 祥己、谷口 英樹
    • 学会等名
      第23回日本再生医療学会総会
  • [学会発表] 体外灌流を用いたヒト臓器創出への挑戦―ヒト iPS 細胞オルガノ イドの新展開―2023

    • 著者名/発表者名
      谷口英樹
    • 学会等名
      第49回日本臓器保存生物医学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 孤立性再発胆道癌に対する放射線療法の経験2023

    • 著者名/発表者名
      小池直人、大島祐二、川上浩幸
    • 学会等名
      第59回日本胆道学会
  • [学会発表] 当科における消化管GISTに対する手術加療例の検討2023

    • 著者名/発表者名
      小池直人、大島祐二、武内俊章、岡田晃一郎、池口文香、有田誠司、笹井大督
    • 学会等名
      第85回臨床外科学会

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公開日: 2024-12-25  

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