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2021 年度 実績報告書

膵癌における新規分子標的薬の開発を目指した,化学放射線耐性メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21H03006
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

松尾 洋一  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40381800)

研究分担者 林 祐一  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (60811726)
坪井 謙  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (80592500)
今藤 裕之  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (80790641)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード膵癌 / 抗癌剤耐性 / 放射線耐性 / IL-1α / IL-1RtypeⅠ / IL-Ra
研究実績の概要

膵癌の予後は極めて悪く根治手術を行ってもすぐに再発する.再発後は化学療法や放射線治療が二次治療として用いられるが,ほかの癌にくらべてそれらの効果は低い.その理由の1つに,化学療法や放射線治療に対する感受性の低さがあげられる.したがって,耐性メカニズムを解明し,感受性を高めることは,予後改善のブレイクスルーになる.一方我々は,一部の膵癌細胞株を用いて抗癌剤や放射線への耐性を有する耐性株の樹立に成功し,網羅的な遺伝子解析の結果,膵癌の細胞膜レセプターであるIL-1RIに着目した.我々はすでに,IL-1RIを介するシグナルが,膵癌の浸潤や転移に関与することを世界に先駆けて報告している.本研究では,抗癌剤および放射線耐性のメカニズムの解明と,IL-1RIの機能解析および新規治療薬の開発を目指す. 2021年度の研究実績は以下のとおりである.
①ゲムシタビン感受性株(Gem-S)と耐性株(Gem-R),放射線感受性株(R-S)と耐性株(RR)の樹立:2021年までに,Gem-Rとして2株樹立(MIA PaCa-2および AsPC-1), RRとして2株樹立(MIA PaCa-2およびSW 1990)に成功した現在はさらに耐性株の種類を増やしていく予定である.
②ゲムシタビン感受性と放射線耐性を確認するために,WST-1 assayとcolony formation assayをそれぞれ施行した.
③IL-1RⅠや,リガンドであるIL-1αおよびIL-1βも含めてデータベースで全生存率を検討した.その結果,IL-1/IL-1RⅠシグナルの亢進は予後を増悪することが確認された.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

抗癌剤耐性,放射線耐性はそれぞれ2株樹立できているが,さらなる耐性株の樹立がまだできていない.

今後の研究の推進方策

①ゲムシタビン感受性株(Gem-S)と耐性株(Gem-R),放射線感受性株(R-S)と耐性株(RR)のさらなる樹立:Gem-Rとして2株樹立(MIA PaCa-2および AsPC-1), RRとして2株樹立(MIA PaCa-2およびSW 1990)に成功している.同様に抗癌剤耐性および放射線耐性株をさらに樹立する予定である.②ゲムシタビン感受性株(Gem-S)と耐性株(Gem-R)の浸潤能を比較:親株に比較して抗癌剤耐性株の浸潤能が高いこと確認する.③同様に放射線耐性株でも耐性の獲得にともなって浸潤能が亢進することを確認する.④②および③に対して,IL-1/IL-1RⅠのシグナル抑制が浸潤能を低下することを確認する.これにはIL-1ra(レセプター拮抗薬)を使用する予定である.⑤ゲムシタビン耐性化に伴なうIL-1RtypeⅠの発現の変化:RT-qPCRを用いてIL-1RⅠのmRNAレベルの発現を比較検討しさらに同様の現象をwestern blotでも確認する.⑥転移には腫瘍血管新生が重要であることを報告してきた.独自の血管新生モデルを用い,Gem-RおよびR-Rの血管新生能が亢進していることを確認する.研究室では,膵癌のIL-1/IL-1RIシグナルが腫瘍血管新生を亢進することを,先駆けて報告している.⑦ヌードマウス同所移植モデル:ルシフェラーゼを遺伝子導入した膵癌細胞(Gem-SまたはGem-R)をヌードマウスに同所性に移植し,Gem, IL-1ra, Gem+IL-1raを腹腔内投与する.最後に組織を採取し,Ki-67およびCD31染色にて腫瘍の増殖能および血管新生能を評価し,IL-1raの抗腫瘍効果を検討する.

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (9件)

  • [雑誌論文] Lactoferrin Prevents Hepatic Injury and Fibrosis via the Inhibition of NF-κB Signaling in a Rat Non-Alcoholic Steatohepatitis Model2021

    • 著者名/発表者名
      Aoyama Yoshinaga、Naiki-Ito Aya、Xiaochen Kuang、Komura Masayuki、Kato Hiroyuki、Nagayasu Yuko、Inaguma Shingo、Tsuda Hiroyuki、Tomita Mamoru、Matsuo Yoichi、Takiguchi Shuji、Takahashi Satoru
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 14 ページ: 42~42

    • DOI

      10.3390/nu14010042

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DPYD, down-regulated by the potentially chemopreventive agent luteolin, interacts with STAT3 in pancreatic cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Kato Hiroyuki、Naiki-Ito Aya、Suzuki Shugo、Inaguma Shingo、Komura Masayuki、Nakao Kenju、Naiki Taku、Kachi Kenta、Kato Akihisa、Matsuo Yoichi、Takahashi Satoru
    • 雑誌名

      Carcinogenesis

      巻: 42 ページ: 940~950

    • DOI

      10.1093/carcin/bgab017

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum IgG level is a predicting factor for the response to neoadjuvant chemotherapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma2021

    • 著者名/発表者名
      Nakaya Seiichi、Ogawa Ryo、Hayakawa Shunsuke、Fujihata Shiro、Okubo Tomotaka、Sagawa Hiroyuki、Tanaka Tatsuya、Takahashi Hiroki、Matsuo Yoichi、Takiguchi Shuji
    • 雑誌名

      World Journal of Surgical Oncology

      巻: 19 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12957-021-02290-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Escin inhibits angiogenesis by suppressing interleukin-8 and vascular endothelial growth factor production by blocking nuclear factor-κB activation in pancreatic cancer cell lines2021

    • 著者名/発表者名
      Omi Kan、Matsuo Yoichi、Ueda Goro、Aoyama Yoshinaga、Kato Tomokatsu、Hayashi Yuichi、Imafuji Hiroyuki、Saito Kenta、Tsuboi Ken、Morimoto Mamoru、Ogawa Ryo、Takahashi Hiroki、Takiguchi Shuji
    • 雑誌名

      Oncology Reports

      巻: 45 ページ: -

    • DOI

      10.3892/or.2021.8006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A hybrid approach for chronic pancreatitis: combination of laparoscopic assisted distal pancreatectomy and open Frey procedure2021

    • 著者名/発表者名
      Saito Kenta、Matsuo Yoichi、Ueda Goro、Omi Kan、Hayashi Yuichi、Imafuji Hiroyuki、Tsuboi Ken、Morimoto Mamoru、Ogawa Ryo、Takahashi Hiroki、Naitoh Itaru、Hayashi Kazuki、Kataoka Hiromi、Takiguchi Shuji
    • 雑誌名

      BMC Surgery

      巻: 21 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12893-021-01096-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 臨床応用を目指した消化器癌におけるProtein Kinase D(PKD)の機能解析2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第32回日本消化器癌発生学会総会
  • [学会発表] 膵癌治療抵抗性の機序解明に基づく新たな治療法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第29回日本癌病態治療研究会
  • [学会発表] 膵癌微小環境におけるサイトカインネットワークの機能解析2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第51回日本膵臓学会大会
  • [学会発表] K-ras遺伝子変異と炎症性サイトカインに着目した慢性膵炎の発癌メカニズムの解明2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第51回日本膵臓学会大会
  • [学会発表] Development of a novel therapeutic agent against pancreatic cancer angiogenesis targeting NF-κB2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第32回日本肝胆膵外科学会学術集会
  • [学会発表] 当科における分子細胞治療研究2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第23回外科分子細胞治療研究会
  • [学会発表] 新規治療薬の開発を目指した消化器癌におけるProtein Kinase Dの機能解析2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第42回癌免疫外科研究会
  • [学会発表] 膵癌の転移メカニズムを血管新生から考える2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第30回日本がん転移学会学術集会・総会
  • [学会発表] 微小環境との相互作用からみた肺癌の進展メカニズムの解明と新規治療薬の開発2021

    • 著者名/発表者名
      松尾洋一
    • 学会等名
      第52回日本膵臓学会大会

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公開日: 2023-12-25  

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