| 研究課題/領域番号 |
21H03037
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| 研究機関 | 大阪工業大学 |
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研究代表者 |
川原 幸一 大阪工業大学, 工学部, 教授 (10381170)
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| 研究分担者 |
升田 好樹 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10244328)
伊藤 隆史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (20381171)
三浦 直樹 鹿児島大学, 農水産獣医学域獣医学系, 教授 (80508036)
中原 真由美 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (90707514)
菊池 清志 久留米大学, 医学部, 准教授 (60404539)
寺崎 寛人 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (20746888)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 敗血症 / DAMPs / ヒストン / αヘリックス |
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| 研究実績の概要 |
敗血症の定義が「感染症が疑われ、生命を脅かす臓器障害」と改定された。その改定は臓器(細胞)障害から放出されるDAMPsに起因する。有名な分子に細胞内で最も多い分子群の核内タンパク質(ヒストン(H2A、H2B、H3、H4)、High Mobility Box-1 （HMGB1）、ヌクレオフォスミン(NPM))があり、受容体はToll-like receptor(TLR)4と同定された。
敗血症の治療法には、TLR4に対するアンタゴニスト、細胞内シグナル伝達阻害剤が開発された。しかしながら、効果を示すものの予後に影響を与えなかった。すなわち、DAMPsの機能を制御できなかった。よって新規敗血症の治療法の確立は喫緊の課題である。そのためには、DAMPsを直接制御する必要がある。研究代表者 らは、HMGB1同様に、NPMのC末側断片(209-294)がDAMPs・NPM1の機能を阻害することを見出した。このC末側はαヘリックス構造(ドリル状)が特徴的である。 興味深いことに、HMGB1のA-box、ヒストンの分子内にもαヘリックス構造が複数個ある。本年度は、WebのUniPort上にて、ヒストンのαヘリックス構造を調べ、その配列を確認した。その後、大腸菌発現系ベクターのpGEXにその配列を挿入し、発現を検討した。その結果、ヒストンのαヘリックス構造部位の発現が確認できた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
新型コロナにより、かなり遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度より、ホールボールミリステートアセテートにて分化させたTHP-1細胞株にヒストン刺激を行った結果、炎症性サイトカイン（TNF-α、インターロイキン（IL）-6、IL-8）の産生を確認した。本年度は、4種のヒストン（H2A、H2B、H3、H4）のαヘリックス構造の解析を終わらせ、そのアミノ酸配列部部分を大腸菌の発現系にて確認できた。来年度以降は、ヒストンそれぞれのαヘリックス配列がDAMPs・ヒストンを抑制できるかを検討する予定である。
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