新規血管奇形原因遺伝子による疾患発症メカニズムの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03041
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齊藤 延人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60262002)
• 研究分担者: 宮脇 哲 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (70407914) ; 本郷 博貴 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80908682) ; 石川 俊平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50418638) ; 三井 純 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70579862) ; 栗田 昌和 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20424111) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 血管奇形 / 血管内皮細胞 / モデル動物 / 分子標的治療 / タンパク質構造解析

研究実績の概要

本研究の目的は、我々が先行研究において新規に同定した血管奇形原因遺伝子変異（GJA4 c.121G > T (p.Gly41Cys)）により血管奇形が形成されるメカニズムを解明することである。ゲノム解析、トランスクリプトーム解析、細胞実験、動物実験やタンパク質構造解析など種々の手法を用いることで同遺伝子変異により病変形成に至る機序を明らかにすることを目指した。B57BL/6マウス受精卵に対しCRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集を行い、全身性Gja4変異ノックインマウスを作製した。ヘテロ接合型変異体では明らかな表現型が観察されなかったが、ヘテロ接合型変異体同士の交配においてホモ接合型変異体の産子が認められず、胎生致死が疑われた。妊娠マウスの帝王切開を行い胎児の評価を行ったところ、E9.5ではホモ接合型変異体に明らかな表現型は認められなかったが、E12.5にはホモ接合型変異体で全身皮膚が赤色調になり、一部の皮膚に異常拡張血管を疑う所見が認められた。E14.5のホモ接合型変異体胎児は既に死亡していた。以上の結果から、Gja4 c.121G>Tはマウス生体内において有害であり、胎生中期に血管形成障害を惹起することによりマウスを死亡させることが示唆された。変異によりこのような表現型に至るメカニズムを解明するため、同マウスの組織学的解析を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動物実験により新たな知見が得られている。

今後の研究の推進方策

動物実験をさらに進め、詳細な解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] 1.NF2 Alteration/22q Loss Is Associated with Recurrence in WHO Grade 1 Sphenoid Wing Meningiomas. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Miyawaki S, Teranishi Y, Okano A, Ohara K, Hongo H, Ishigami D, Shimada D, Mitsui J, Nakatomi H, Saito N.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 14 ページ: 3183
  • DOI: 10.3390/cancers14133183.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early prediction of functional prognosis in neurofibromatosis type 2 patients based on genotype-phenotype correlation with targeted deep sequencing. (2022)
  • 著者名/発表者名: Teranishi Y, Miyawaki S, Nakatomi H, Ohara K, Hongo H, Dofuku S, Okano A, Takayanagi S, Ota T, Yoshimura J, Qu W, Mitsui J, Morishita S, Tsuji S, Saito N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12(1) ページ: 9543
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13580-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of NF2 alteration in grade I meningiomas revisited; prognostic impact integrated with extent of resection, tumour location, and Ki-67 index. (2022)
  • 著者名/発表者名: Teranishi Y, Okano A, Miyawaki S, Ohara K, Ishigami D, Hongo H, Dofuku S, Takami H, Mitsui J, Ikemura M, Komura D, Katoh H, Ushiku T, Ishikawa S, Shin M, Nakatomi H, Saito N.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 10(1) ページ: 76
  • DOI: 10.1186/s40478-022-01377-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNF213 p.Arg4810Lys Heterozygosity in Moyamoya Disease Indicates Early Onset and Bilateral Cerebrovascular Events. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigami D, Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, Hongo H, Dofuku S, Ohara K, Teranishi Y, Shimada D, Koizumi S, Ono H, Hirano Y, Segawa M, Nakatomi H, Saito N.
  • 雑誌名: Transl Stroke Res. 巻: 13(3) ページ: 410-419.
  • DOI: 10.1007/s12975-021-00956-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多発性脳海綿状血管奇形に対する生殖細胞系列遺伝子解析. (2023)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 石神 大一郎, 小原 健太, 酒井 優, 齊藤 延人.
  • 学会等名: 第47回日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] 眼窩内海綿状血管奇形関連遺伝子変異の同定. (2022)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 栗田 昌和, 加藤 基, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 岡崎 睦, 齊藤 延人.
  • 学会等名: 第18回日本血管腫血管奇形学会学術集会
• [学会発表] 眼窩内海綿状血管奇形における新規関連遺伝子変異の同定. (2022)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 栗田 昌和, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 齊藤 延人.
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会 第81回学術総会
• [学会発表] Epidemiology/etiology of cerebral cavernous malformations. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Hongo, Satoru Miyawaki, Nobuhito Saito.
  • 学会等名: 10th European-Japanese Cerebrovascular Congress.
  • 国際学会