研究課題
卵巣がんの一組織型である明細胞がんは、本邦における高い頻度、早期発見の困難さ、高い治療抵抗性を示し予後不良である事より、その抵抗性解明は医療上の喫緊の課題である。腫瘍中の抗がん剤抵抗性細胞群は、周りのCancer-associated fibroblast（CAF）やマクロファージ等の非がん細胞をニッチ細胞として共生し、抗がん剤耐性を獲得していると予想されるが、これらの細胞間の相互依存的なネットワークの形成が抗がん剤抵抗性の本態であると考えられる。初年度は、抗がん剤抵抗性または感受性を示した臨床がん凍結検体より細胞核を抽出し、抵抗性症例と感受性症例を１細胞核解析で比較する事により、抵抗性症例においてのみ増加するがん細胞群を治療抵抗性細胞群として同定した、そこで２年度は、シングル核解析と空間的解析の統合を行った。すなわち抵抗性細胞群に特異的に発現する抵抗性シグネチャーを空間的トランスクリプトームに投影する事により抵抗性細胞のがん組織内局在を明らかにした。その結果抵抗性細胞はCAFの存在領域と一致している事が示され、抵抗性細胞とCAFが共局在すると考えられた。これらの細胞群の共局在は免疫染色によっても確認された。現在、臨床検体由来の明細胞がんスフェロイドとCAFの共培養系を確立した所、CAFの存在下でがん細胞の抗がん剤抵抗性が亢進することが示された。現在、確立された培養系での解析をすすめており、治療抵抗性亢進の分子メカニズムの解析を進めている。
2: おおむね順調に進展している
本研究課題の研究目標としては、１）抗がん剤抵抗性または感受性を示した臨床がん凍結検体より細胞核を抽出し、１細胞核解析を行う事によりがん細胞の層別化を行う。２）抵抗性症例と感受性症例の比較により、抵抗性症例においてのみ増加するがん細胞群を治療抵抗性細胞群として同定するとともに、抵抗性細胞群に特異的に発現する遺伝子群を抵抗性シグネチャーとして同定する。３）同一凍結検体を用いて空間的遺伝子発現解析を行うが、抵抗性シグネチャーを指標にして抵抗性細胞の組織内局在を明らかにする。４）抵抗性細胞周囲のニッチ細胞の存在を、免疫染色で同定する。５）抵抗性細胞とニッチ細胞の相互依存性を、リガンドーリセプター解析より明らかにし、治療標的となりうるシグナル経路を浮き彫りにする、であった。１－４に関しては、初年度にほぼ目標を達成したが、２年度は５のかなりの部分を達成しており、研究はおおむね順調に進展しているといえる。
今年度以降の本研究課題の推進方策としては、これまでの知見に基づき、抵抗性がん細胞とCAFの相互依存性を、リガンドーリセプター解析より明らかにし、治療標的となりうるシグナル経路を浮き彫りにすることを目指す。予備検討により、両者の相互作用を担うリガンドを同定しており、最終年度には、相互作用の本態が明らかになると期待される。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件)
Cancer Res
巻: 82 ページ: 3236-3248
10.1158/0008-5472.CAN-22-0090
