非視覚型オプシンによる眼軸伸長制御機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03096
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 坪田 一男 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 名誉教授 (40163878)
• 研究分担者: 栗原 俊英 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50365342) ; 鳥居 秀成 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50445326)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 近視 / 非視覚オプシン / 眼軸長 / OPN5 / バイオレットライト

研究実績の概要

近視誘導マウスモデルを用いて網膜神経節細胞局在の非視覚光受容体OPN5が360nm～400 nmの可視光のバイオレットライト（VL）を受容することにより、脈絡膜の厚さを保持することで近視進行を抑制することを解明した。また、VLの近視進行抑制する照射時間帯についても同定することができた。網膜神経細胞特異的にOpn5遺伝子を欠損させた遺伝子改変マウス（OPN5 ノックアウトマウス）を作成し、VLによる近視進行抑制効果が消失したことを検証した。そして、OPN5 によるVL照射が脈絡膜厚を制御した結果から脈絡膜厚の変化が眼軸長伸長（近視進行）に影響を与えることを示唆した。
OPN5 は視覚に寄与せず、網膜局所の概日リズムや眼内の血管発生、深部体温の調節などに関与していることに加え、本研究によって脈絡膜の厚さを保持し、近視抑制機能を持つことを確認した。
また、日本の6歳から12歳までの子供を対象とした2年間の二重盲検ランダム化臨床試験からVLを伝達しない従来の眼鏡（プラセボ眼鏡）よりVLを透過する眼鏡をかけたことで眼軸長の伸長を21.4％抑制した結果が得られた。プラセボ群とVL群の屋外時間に有意差はなかったことから近視の進行が眼鏡を透過するVLに眼軸長伸長抑制効果があることを示唆している。
本研究の成果からVLの作用機序と非視覚光受容体OPN5の生体機能を解明し、近視予防・治療戦略に抜本的な改善策を提示したといえる。引き続き、OPN5のVL受容とシグナル伝達の分子メカニズムや活性・制御ペプチドなどの探索を行い、非視覚光受容体による近視抑制、眼軸長伸長抑制機構を解明する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

網膜神経節細胞のOPN5によるVLの受容、それによる脈絡膜厚の維持と眼軸長の伸長抑制といった近視進行抑制の機序を解明した成果から当初の研究計画から順調に進展しているといえる。さらに、日本の児童を対象とする臨床試験においてもVLを透過する眼鏡を用いてVLの眼軸長の伸長を抑制する結果を得られた。これらの研究成果を基に、引き続き非視覚光受容体による近視抑制効果を解明する。

今後の研究の推進方策

OPN5のVL受容による脈絡膜厚の維持に関する詳細なメカニズムは未だに不明である。そのため、網羅的遺伝子発現解析を行い、OPN5下流の細胞・組織レベルでの病態機序を解明する。本研究により網膜のOPN5が受容したVLが眼組織外側の強膜による組織リモデリングによって眼軸長の伸長を抑制する生体内の全体プロセスを理解することが期待できる。
そして、VL以外のOPN5を活性化、もしくは制御するリガンドをルシフェラーゼアッセイを用いて化合物ライブラリから探索する。OPN5下流伝達分子メガニズムや活性・制御リガンドの探索によって、VLのみならず、さらなる近視予防、治療剤、サプリメントの開発にもつながると期待する。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of 0.01% atropine for prevention of childhood myopia in a 2-year randomized placebo-controlled study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hieda 0, Hiraoka T, Fujikado T, lshiko S, Hasebe S, Torii H, Takahashi H, Nakamura Y, Sotozono C, Oshika T, Morimoto T, Nishida K, Nishikawa N, Song YS, Tokutake T, Nishi Y, Shigeno Y, Kurihara T, Negishi K, Tsubota K, Ono M, Nakai T, Tan D, Tanaka S, Kinoshita S
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 65 ページ: 315～325
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00822-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Violet light suppresses lens-induced myopia via neuropsin (OPN5) in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang Xiaoyan、Pardue Machelle T.、Mori Kiwako、Ikeda Shin-ichi、Torii Hidemasa、D’Souza Shane、Lang Richard A.、Kurihara Toshihide、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 ページ: -
  • DOI: 10.1073/pnas.2018840118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Photobiological Neuromodulation of Resting-State EEG and Steady-State Visual-Evoked Potentials by 40 Hz Violet Light Optical Stimulation in Healthy Individuals (2021)
  • 著者名/発表者名: Noda Yoshihiro、Takano Mayuko、Hayano Motoshi、Li Xuemei、Wada Masataka、Nakajima Shinichiro、Mimura Masaru、Kondo Shinichiro、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 11 ページ: 557~557
  • DOI: 10.3390/jpm11060557
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between ocular axial length and anthropometrics of Asian adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinojima Ari、Kurihara Toshihide、Mori Kiwako、Iwai Yujiro、Hanyuda Akiko、Negishi Kazuno、Torii Hidemasa、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 14 ページ: 328~328
  • DOI: 10.1186/s13104-021-05745-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A multicenter clinical trial of orthokeratology in school-aged children and adolescents in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Goto Tomoko、Shiraishi Atsushi、Ohashi Yuichi、Negishi Kazuno、Tsubota Kazuo、Nakamura Yo、Hieda Osamu、Sotozono Chie、Kinoshita Shigeru
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 65 ページ: 624～631
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00842-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Violet Light-Transmitting Eyeglasses on Axial Elongation in Myopic Children: A Randomized Controlled Trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Kiwako、Torii Hidemasa、Hara Yutaka、Hara Michiko、Yotsukura Erisa、Hanyuda Akiko、Negishi Kazuno、Kurihara Toshihide、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 ページ: 5462～5462
  • DOI: 10.3390/jcm10225462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical outcomes of KeraVio using violet light: emitting glasses and riboflavin drops for corneal ectasia: a pilot study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobashi Hidenaga、Torii Hidemasa、Toda Ikuko、Kondo Shinichiro、Itoi Motozumi、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 105 ページ: 1376~1382
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-316974
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Violet light suppresses lens-induced myopia via neuropsin (OPN5) in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Jiang X, Pardue M, Mori K, Ikeda SI, Torii H, D'Souza S, Lang RA, Tsubota K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] How do you treat a four-year-old child with high myopia? (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsubota K.
  • 学会等名: University of Illinois at Chicago (UIC) Grand Rounds
  • 招待講演
• [学会発表] Bio-Antiaging by Outdoor Light. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsubota K.
  • 学会等名: Silicon Valley Japan Platform (SVJP) Online Meetup Series "Matcha"
  • 招待講演
• [学会発表] Violet Light Can Suppress Myopia Progression in Mice, Chick, and Human. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsubota K, Torii H, Jiang X, Kurihara T.
  • 学会等名: 2021 Myopia Update Symposium in Taiwan (MUSIT)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dry Eye & Myopia are Related!!! (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsubota K.
  • 学会等名: Asia Dry Eye Society Educational Session 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 東京都内1小学校における1年間の屈折値、眼軸長変化量とその関連因子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水奈津子，四倉絵里沙，鳥居秀成，森紀和子，羽入田明子，内野美樹，根岸一乃，栗原俊英，坪田一男
  • 学会等名: 第125回日本眼科学会総会
• [学会発表] バイオレットライト照射眼鏡の短期安全性ー無作為化二重盲検比較探索的臨床試験一 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鳥居秀成，岡野敬，楊浩勇，四倉絵里沙，森紀和子，羽入田明子，篠島亜里，池田真一，近藤員一郎，根岸一乃，栗原俊英，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] バイオレットライトはOPN5を介してマウス実験近視を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 栗原俊英，姜奴炎，Machelle Pardue,森紀和子，池田真一，鳥居秀成，Shane D'Souza, Richard Lang,坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] 眼軸長と体の各部位の長さとの相関と男女差 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠島亜里，栗原俊英，森紀和子，岩井佑二郎，羽入田明子，鳥居秀成，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] 近視児童における眼軸長と涙液層破壊時間との関連性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坪田一男，鳥居秀成，ハズラデバブラタ，森紀和子，羽入田明子，篠島亜里，池田真一，姜奴炎，丁憲燈，四倉絵里沙，栗原俊英
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] 東京都内1幼稚園の6歳児における眼軸長と高次収差の関連性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 四倉絵里沙，鳥居秀成，森紀和子，羽入田明子，根岸一乃，栗原俊英，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] 眼鏡装用時に眼に入る太陽光バイオレットライトの塁：マネキン測定の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤眞一郎，姜奴炎，大塚直輝，金田大輔，鳥居秀成，栗原俊英，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] OPNを介したバイオレットライトによる血管内皮増殖因子の発現 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丁憲燈，栗原俊英，池田真一，姜効炎，森紀和子，鳥居秀成，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] マウス近視モデルにおけるオメガ3不飽和脂肪酸の近視進行抑制効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森紀和子，黒羽小羊子，侯靖，丁憲燈，池田真一，小川護，鳥居秀成，有田誠，栗原俊英，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] 強膜小胞体ストレスによる近視進行制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田真一，栗原俊英，姜効炎，森紀和子，丁憲燈，堅田侑作，國見洋光，三輪幸裕，小澤信博，伊吹麻里，正田千穂，鳥居秀成，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] イチョウ葉エキスのマウス実験近視モデル (2021)
  • 著者名/発表者名: 侯靖，森紀和子，池田真一，丁憲燈，張淡，馬子妍，陳俊翰，鳥居秀成，栗原俊英，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] Selective Ablation of Lrp2 in Retinal Pigment Epithelium Causes High Myopia. (2021)
  • 著者名/発表者名: 張淡，栗原俊英，丁憲燈，森紀和子，池田真一，伴紀充，鳥居秀成，坪田一男
  • 学会等名: 第3回日本近視学会総会
• [学会発表] COVID-19流行前後の都内小学生における眼軸 長変化量と関連因子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 四倉絵里沙，鳥居秀成，森紀和子，小川護，羽入田明子，根岸一乃，栗原俊英，坪田一男
  • 学会等名: 第75回日本臨床眼科学会
• [図書] BRAIN and NERVE Vol.73 No.11 (2021)
  • 著者名/発表者名: 早野元詞、坪田一男
  • 総ページ数: 128
  • 出版者: 医学書院
• [図書] BRAIN and NERVE Vol.73 No.11 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坪田一男、鳥居秀成、栗原俊英
  • 総ページ数: 128
  • 出版者: 医学書院
• [産業財産権] 近視を予防または治療するための方法および組成物 (2022)
  • 発明者名: 坪田一男、栗原俊英、ジョン ホヌク、チョウ エン、森紀和子
  • 権利者名: 坪田一男、栗原俊英、ジョン ホヌク、チョウ エン、森紀和子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-014160
• [産業財産権] 脈絡膜の菲薄化抑制装置及び方法 (2021)
  • 発明者名: 姜效炎、森紀和子、栗原俊英、坪田一男
  • 権利者名: 姜效炎、森紀和子、栗原俊英、坪田一男
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-116584
• [産業財産権] 強膜菲薄化治療用点眼剤及び強膜菲薄化治療剤のスクリーニング方法 (2021)
  • 発明者名: 坪田一男、栗原俊英、池田真一、森紀和子、姜效炎
  • 権利者名: 坪田一男、栗原俊英、池田真一、森紀和子、姜效炎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2021/032068
  • 外国
• [産業財産権] 小児の近視進行抑制用点眼剤及び小児の近視進行抑制剤のスクリーニング方法 (2021)
  • 発明者名: 坪田一男、栗原俊英、池田真一、森紀和子、姜效炎
  • 権利者名: 坪田一男、栗原俊英、池田真一、森紀和子、姜效炎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2021/032067
  • 外国
• [産業財産権] 食品用組成物 (2021)
  • 発明者名: 坪田一男、栗原俊英
  • 権利者名: 坪田一男、栗原俊英
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第6998001号
• [産業財産権] 波長選択透過性ガラス物品 (2021)
  • 発明者名: 平社英之、眞下尚洋、永井研輔、坪田一男、栗原俊英、鳥居秀成
  • 権利者名: 平社英之、眞下尚洋、永井研輔、坪田一男、栗原俊英、鳥居秀成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第6879933号
• [産業財産権] 近視予防物品 (2021)
  • 発明者名: 坪田一男、根岸一乃、鳥居秀成、栗原俊英
  • 権利者名: 坪田一男、根岸一乃、鳥居秀成、栗原俊英
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第7002773号
• [産業財産権] 近視抑制用点眼剤 (2021)
  • 発明者名: ジョン ホヌク、栗原俊英、坪田一男
  • 権利者名: ジョン ホヌク、栗原俊英、坪田一男
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第6917103号
• [産業財産権] GLASS (2021)
  • 発明者名: 永井研輔、中島哲也、坪田一男、栗原俊英、鳥居秀成
  • 権利者名: 永井研輔、中島哲也、坪田一男、栗原俊英、鳥居秀成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: EP3385234、I729041、CN108430941
  • 外国
• [産業財産権] LIGHT SOURCE FOR MYOPIA-SUPPRESSING ARTICLE AND METHOD FOR USING LIGHT SOURCE FOR MYOPIA-SUPPRESSING ARTICLE (2021)
  • 発明者名: 山川昌彦、鳥居秀成、栗原俊英、坪田一男
  • 権利者名: 山川昌彦、鳥居秀成、栗原俊英、坪田一男
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: EP3412259、US11007375
  • 外国