骨特異的血管および骨血管連関に対するPTH/PTHrP作用

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03103
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 網塚 憲生 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (30242431)
• 研究分担者: 長谷川 智香 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (50739349)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 骨芽細胞 / 骨特異的血管 / PTH / PTHrP / 骨血管連関

研究実績の概要

令和５年度は、副甲状腺ホルモン（PTH）による皮質骨多孔化のメカニズム解明を中心に解析を進めた。Gli1陽性細胞の系譜解析が可能なGli1-CreErt2:Rosa26-tdTomatoマウスにPTHを投与し、長管骨におけるGli1/tdtomato陽性細胞の局在を投与後2日、7日、14日と経時的に観察した結果、皮質骨の骨芽細胞や血管内皮細胞、血管平滑筋細胞は、Gli1/tdtomato陽性反応を示さなかった、従って、これらの細胞はGli1発現間葉系細胞に由来せず、その他の間葉系細胞から分化する可能性が示唆された。次に、PTH投与後に、endomucin陽性骨特異的血管が破骨細胞とともに骨基質内に侵入する機序について、骨細胞と骨特異的血管の協働作用の可能性を検索した。その結果、PTH投与により皮質骨内膜側にαSMA/VCAM1/RANKL陽性骨芽細胞層が肥厚し、これを足掛かりとして骨特異的血管とTRAP/PDGFbb陽性破骨細胞が皮質骨表面に移動する可能性が推測された。さらに、PTH投与マウスの皮質骨では、骨細胞由来の血管新生因子であるDkk1ならびにDkk1受容体であるCkap4，DKK1-Ckap4シグナルの下流で活性化する血管新生因子PLVAPの遺伝子発現が上昇していた。また、多数の骨細胞がDkk1陽性反応を示す一方、皮質骨表面や内部に侵入する血管がPLVAP陽性反応を示していたことから、PTH投与群では、骨細胞由来のDkk1が血管内皮細胞に作用して血管新生を誘導する可能性が推察された。以上から、PTHによる皮質骨多孔化は、ALP/αSMA/VCAM1陽性骨芽細胞層に局在するendomucin陽性血管がPDGFbb陽性破骨細胞を伴い皮質骨表面へ移動するとともに、Dkk1などの骨細胞由来の血管新生因子の関与により、血管内部へと侵入することで進展する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Eldecalcitol Induces Minimodeling-Based Bone Formation and Inhibits Sclerostin Synthesis Preferentially in the Epiphyses Rather than the Metaphyses of the Long Bones in Rats (2024)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Tomoka、Yamamoto Tomomaya、Hongo Hiromi、Yamamoto Tsuneyuki、Haraguchi-Kitakamae Mai、Ishizu Hotaka、Shimizu Tomohiro、Saito Hitoshi、Sakai Sadaoki、Yogo Kenji、Matsumoto Yoshihiro、Amizuka Norio
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 ページ: 4257～4257
  • DOI: 10.3390/ijms25084257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histological assessment on the biological function and vascular endothelial cells in the initial process of cortical porosity in mice with PTH administration. (2024)
  • 著者名/発表者名: Abe M., Hasegawa T., Hongo H., Yamamoto T., Shi Y., Cui J., Liu X., Yao Q., Ishizu H., Maruoka H.,Yoshino H., Haraguchi-Kitakamae M., Shimizu T., Amizuka N.
  • 雑誌名: J. Histochem. Cytochem. 巻: 未定 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abaloparatide promotes bone repair of vertebral defects in ovariectomized rats by increasing bone formation (2024)
  • 著者名/発表者名: Makino Akito、Hasegawa Tomoka、Yamamoto Tomomaya、Takagi Hideko、Takahashi Yoshimasa、Miyakoshi Naohisa、Amizuka Norio
  • 雑誌名: Bone 巻: 182 ページ: 117056～117056
  • DOI: 10.1016/j.bone.2024.117056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early gene expression profiles of anabolic and catabolic molecules in murine bone after a single PTH injection (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tomomaya、Maruoka Haruhi、Hongo Hiromi、Yoshino Hirona、Haraguchi-Kitakamae Mai、Liu Xuanyu、Yao Qi、Li Minqi、Amizuka Norio、Hasegawa Tomoka
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 65 ページ: 395～400
  • DOI: 10.1016/j.job.2023.08.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differential osteoblastic activity in primary metaphyseal trabecular and secondary trabeculae of c-fos deficient mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tomomaya、Abe Miki、Hongo Hiromi、Maruoka Haruhi、Yoshino Hirona、Haraguchi-Kitakamae Mai、Udagawa Nobuyuki、Li Minqi、Amizuka Norio、Hasegawa Tomoka
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 65 ページ: 265～272
  • DOI: 10.1016/j.job.2023.08.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunolocalization of Enzymes/Membrane Transporters Related to Bone Mineralization in the Metaphyses of the Long Bones of Parathyroid-Hormone-Administered Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Mae Takahito、Hasegawa Tomoka、Hongo Hiromi、Yamamoto Tomomaya、Zhao Shen、Li Minqi、Yamazaki Yutaka、Amizuka Norio
  • 雑誌名: Medicina 巻: 59 ページ: 1179～1179
  • DOI: 10.3390/medicina59061179
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histochemical assessment of osteoclast-like giant cells in Rankl-/- mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Yukina、Hasegawa Tomoka、Hongo Hiromi、Yamamoto Tomomaya、Haraguchi-Kitakamae Mai、Abe Miki、Maruoka Haruhi、Ishizu Hotaka、Shimizu Tomohiro、Sasano Yasuyuki、Udagawa Nobuyuki、Li Minqi、Amizuka Norio
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 65 ページ: 175～185
  • DOI: 10.1016/j.job.2023.04.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histochemical assessment on osteoclasts in long bones of toll-like receptor 2 (TLR2) deficient mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Muneyama Takafumi、Hasegawa Tomoka、Yimin、Yamamoto Tomomaya、Hongo Hiromi、Haraguchi-Kitakamae Mai、Abe Miki、Maruoka Haruhi、Ishizu Hotaka、Shimizu Tomohiro、Sasano Yasuyuki、Li Minqi、Amizuka Norio
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 65 ページ: 163～174
  • DOI: 10.1016/j.job.2023.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 骨の細胞群に対するPTH作用～動物モデルを用いた形態学的知見を中心に～． (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香
  • 学会等名: 第43回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] 動物モデルで観るテリパラチド/アバロパラチド投与による骨の組織学的変化． (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、山本知真也、槙野彰人、網塚憲生
  • 学会等名: 第43回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨細胞ネットワークによる骨質維持 (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、網塚憲生
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] PTH投与後におけるGli1発現未分化間葉系細胞の骨組織内の細胞分化・分布について (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、丸岡春日、山本知真也、石津帆高、溝口利英、細矢明宏、網塚憲生
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会