Mycスーパーエンハンサーに着目した骨肉腫発症メカニズムの統合的理解

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03113
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 伊藤 公成 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (00332726)
• 研究分担者: 神崎 秀嗣 秀明大学, 看護学部, 教授 (60807345)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 骨肉腫 / RUNX / Myc / p53 / TGF-β

研究実績の概要

これまで骨肉腫発症メカニズムの解明を目指し、骨肉腫モデルマウス；Osx-Cre;p53f/fマウス（骨芽細胞特異的p53欠損マウス／OSマウス）を使用して、Runx転写因子の機能を検討してきた。その結果、p53非存在下でRunx3がc-Mycの過剰発現を誘導することが、骨肉腫発症の基盤分子機序であることを明らかにした。しかしp53欠損下でRunx3によるMyc過剰発現を惹起する環境要因はこれまで不明であった。そこで、骨肉腫発症における微小環境を考慮し、種々の増殖因子・サイトカインを検討したところ、腫瘍悪性化因子TGFβが、スーパーエンハンサー: TGFβ-MycSEを介しRunx3依存的にMycの発現誘導をもたらすこと、それはp53欠損下でのみ観察される現象であることを見出した。そこで、それらの意義を検討するため、独自に次の１～４に示すような遺伝子改変マウスラインを作成または導入した。
１．TGFβ-MycSE を欠失したマウスライン（TGFβ-MycSEΔ）。２．TGFβ-MycSE を組織特異的に欠損できるよう、TGFβ-MycSEをLoxp配列で挟んだマウスライン（TGFβ-MycSE flox）。３．TGFβ-MycSEの中心に存在するRunx転写因子結合配列のみを欠損したマウスライン（TGFβ-MycSERx m/m）。４．TGFβタイプ２受容体を欠損したマウスライン（Tgfbr2 flox）。
これら４種類のラインをそれぞれOSマウスと交配させ、骨肉腫の発症と寿命を観察したところ、すべてのラインにおいて、OSマウスと比較して、骨肉腫の発症が抑制され、寿命の延長が観察された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] p53 Deficiency-Dependent Oncogenicity of Runx3 (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Kosei、Otani Shohei、Date Yuki
  • 雑誌名: Cells 巻: 12 ページ: 1122～1122
  • DOI: 10.3390/cells12081122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular dynamics of distinct skeletal cells and the development of osteosarcoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Otani Shohei、Ohnuma Mizuho、Ito Kosei、Matsushita Yuki
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 14 ページ: 1181204～1181204
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1181204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C/ebpα represses the oncogenic Runx3-Myc axis in p53-deficient osteosarcoma development (2023)
  • 著者名/発表者名: Omori Keisuke、Otani Shohei、Date Yuki、Ueno Tomoya、Ito Tomoko、Umeda Masahiro、Ito Kosei
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 42 ページ: 2485～2494
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02761-z
  • 査読あり
• [備考] 骨肉腫発症の根本を制御する転写因子間の相互作用の解明
  • URL: https://www.nagasaki-u.ac.jp/ja/science/science315.html