| 研究課題/領域番号 |
21H03315
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
楠山 譲二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, テニュアトラック准教授 (70596105)
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| 研究分担者 |
永富 良一 東北大学, 医工学研究科, 教授 (20208028)
木村 友彦 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50454830)
小塚 智沙代 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (70722370)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 妊娠 / 運動 / 胎盤 / SOD3 / エピジェネティクス / エクサカイン / 肝臓 / 糖代謝 |
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| 研究実績の概要 |
近年、妊婦の肥満、糖尿病は自身の健康に害悪を及ぼすだけでなく、子に対して糖尿病をはじめとした慢性代謝性疾患の発症リスクを伝播させる悪循環を引き起こすことが証明されている。我々はこれまでの研究によって、妊娠中の母マウスを車輪ケージで飼い自発運動させると、母親の肥満による仔マウスの耐糖能機能の低下を劇的に改善できることを見出した。そのメカニズムとして、母親の運動で胎盤から分泌されるSuperoxide dismutase 3 (SOD3)が胎仔肝臓にエピゲノム修飾を誘導することで、母体運動効果を子へ伝達する因子として機能していることを同定した。今年度は、運動刺激が母体臓器によって受容されて、胎盤へと何らかの因子を介してその刺激が伝達されていると予想し、妊娠運動時の母体臓器から放出されるSOD3分泌誘導因子の探索を行った。その結果、SOD3の発現を誘導する運動誘導性生理活性物質（エクサカイン）の候補分子とその分泌由来となる臓器の同定に成功した。更に臓器特異的遺伝子改変マウスの樹立を完了し、胎盤におけるSOD3の発現に影響を与えることを明らかにした。また候補エクサカインのリコンビナントタンパク質や受容体阻害を用いた実験により、胎盤細胞におけるSOD3発現を制御している細胞内シグナル伝達経路を同定した。現在、このマウスの壮齢期における糖代謝解析と、糖代謝責任臓器の網羅的遺伝子解析を行うことで、母体臓器における運動応答性が次世代に影響を与えるメカニズムをまとめる予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
SOD3の発現を制御するエクサカインの同定に成功し、その臓器特異的ノックアウトマウスの樹立まで進んでおり、来年度の生理フェノタイプ解析に向けた準備が整った。またその候補エクサカインがどのように胎盤におけるSOD3発現を誘導するか、細胞内シグナル伝達経路に関わる解析もデータがまとまってきており、in vivoとin vitroの両方で母体臓器と胎盤をつなぐ情報伝達経路の様相が明らかとなってきた。
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| 今後の研究の推進方策 |
臓器特異的なSOD3発現誘導因子のノックアウトマウスと、既に樹立済の胎盤特異的なノックアウトマウス群の生理フェノタイプや遺伝子発現を比較することで、胎盤における運動応答性を制御する臓器間ネットワークが明らかになることが期待できる。
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