研究課題
リンは、生命活動を支える必須の元素であるが、多くの動物種の血清リン濃度と平均寿命が逆相関することから、リンと寿命を含めた老化との関連が注目されて いる。血清リン濃度は腸管で制御され、その中心を担うリン酸輸送担体Npt2b発現は加齢に伴い増加するが、その機序は不明である。近年、転写因子C/EBPbが Npt2b遺伝子発現を正に制御することや、C/EBPb mRNAから産生されるアイソフォームの比が、寿命や加齢性疾患発症に重要である可能性が示された。また、細胞 内外の環境変化に起因する小胞体内の異常タンパク質の蓄積により生じる小胞体ストレスは、細胞内リン代謝や加齢性疾患発症に関わっている。本研究では、小 胞体ストレスとC/EBPbアイソフォームに標的を絞り、若齢および高齢マウスを用いて老化を起因とする腸管リン吸収の制御機構の解明を目指す。2023年度は、小胞体ストレス誘導剤であるThapsigargin（1mg/kg）を9週齢のマウスに腹腔内投与した結果、24時間後の腸管（回腸）のPiT1およびPiT2のmRNA発現には変化は認められなかったが、Npt2b mRNA発現量は有意に低下した。また、回腸の小胞体ストレス応答因子（ATF4、CHOP、sXBP1、ATF6）の遺伝子発現量を評価した結果、Thapsigargin投与でsXBP1のみ有意に増加した。次に、humanのNpt2b遺伝子転写開始点上流－1.5kbpを含むルシフェラーゼレポーターベクターとsXBP1の発現ベクターを作製し、sXBP1によるNpt2b遺伝子転写活性を評価した結果、sXBP1の過剰発現でNpt2b遺伝子転写活性が著しく低下することを確認した。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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JCI Insight
巻: 9 ページ: e174977
10.1172/jci.insight.174977
The Journal of Nutritional Biochemistry
巻: 126 ページ: 109589～109589
10.1016/j.jnutbio.2024.109589
