Apop-1を標的とした脂肪肝や肝癌の発症機構とミトコンドリア機能との関係の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03369
• 研究機関: 武庫川女子大学
• 研究代表者: 福尾 惠介 武庫川女子大学, 食物栄養科学部, 教授 (40156758)
• 研究分担者: 安田 修 鹿屋体育大学, スポーツ生命科学系, 教授 (00372615) ; 西川 浩樹 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (30769609) ; 榎本 平之 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (40449880) ; 大谷 直子 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50275195) ; 横路 三有紀 武庫川女子大学短期大学部, 食生活学科, 講師 (80757188)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / 脂肪肝 / 肝発がん

研究実績の概要

本研究の目的は、我々が発見したミトコンドリアタンパク質Apop-1 に関する基礎研究と臨床研究により、高脂肪食によって誘導される肝発がんの発症機序を明らかにしようとするものである。基礎研究では、Apop-1ノックアウトマウスと野生型マウスを用いて、肝星細胞の細胞老化と老化した細胞から炎症や腫瘍の発生を促進する物質が分泌されるというSASPの病態や肝がん発症の程度について比較検討し、臨床研究では、脂肪肝患者を対象として、Apop-1 SNPと脂肪肝の病態や肝がん発症の程度との関係を検討する。（１）基礎研究　）高脂肪食後の腸内細菌叢の違いの解析、マウス血中デオキシコール酸（二次胆汁酸）などの測定測定、組織学的解析（HE染色やオイルレッドO染色による形態学的な解析、CellROX○R試薬を用いたROS産生の検討、免疫組織染色によるp21、p16などの細胞老化指標、肝星細胞の指標であるα-SMA、desmin、SASPの指標であるIL-1βなどの解析）、定量PCRによるマウス組織よりtotal mRNAを抽出し、IL-6、IL-1βなどの発現を解析する。
（２）臨床研究　1) Apop-1 SNPとNASH発症・発がんとの関連の検討では、病理学的にNAFLD/NASHと確定診断された症例を対象とし、NASH患者の凍結肝組織や末梢血単核球から抽出されたDNA検体を用いる。これらのDNAを用いて、Apop-1 SNPを検討し、General populationのApop-1 SNPの多型比率と比較する。さらに、肝生検後の累積発癌率との関係を検討する。
2) Apop-1 SNPと腸内細菌叢との関係の検討では、NAFLD/NASH症例の腸内細菌叢を解析し、食事の摂取傾向との関係に与えるApop-1 SNPの影響について検討する。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

基礎研究では、APOP1のヘテロノックアウトマウスからlitter mateでWTとAPOP1KOの系統をそれぞれ作製し、その後、肝発がん実験に取り組んだが、30週を要するため、結果の取得までは到達しなかった。臨床研究では、HCV排除例およびNAFLD/NASH例で肝生検を行った症例について、遺伝子同意とサンプル取得のある症例でApop-1の遺伝子多型の測定を開始したが、コロナ禍の影響で十分な症例数を確保するのが困難であった。

今後の研究の推進方策

基礎研究では、Apo-1ノックアウトマウスと野生型マウスの検討において、肝発がん誘導実験での30週に達した段階で、予定している研究を加速させて結果を取得する。臨床研究では、Apop-1SNP解析に必要な症例数の確保に努め、育休から復帰した分担研究者が加わることにより、予定されている研究を推進させる。

研究成果

• [雑誌論文] Gut bacteria identified in colorectal cancer patients promote tumourigenesis via butyrate secretion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Konishi Y, Narukawa M, Sugiura Y, Yoshimoto S, Arai Y, Sato S, Yoshida Y, Tsuji S, Uemura K, Wakita M, Matsudaira T, Matsumoto T, Kawamoto S, Takahashi A, Itatani Y, Miki H, Takamatsu M, Obama K, Takeuchi K, Suematsu M, Ohtani N, Fukunaga Y, Ueno M, Sakai Y, Nagayama S, Hara E.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 12 ページ: 5674
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25965-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bioinformatics Analysis of Oral, Vaginal, and Rectal Microbial Profiles during Pregnancy: A Pilot Study on the Bacterial Co-Residence in Pregnant Women. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fudaba M, Kamiya T, Tachibana D, Koyama M, and Ohtani N
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 9 ページ: 1027
  • DOI: 10.3390/ microorganisms9051027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut-liver axis-mediated mechanism of liver cancer: A special focus on the role of gut microbiota. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohtani N and Hara E
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 ページ: cas.15142
  • DOI: 10.1111/cas.15142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japan Etiology of Liver Cirrhosis Study Group in the 54th Annual Meeting of JSH. The transition in the etiologies of hepatocellular carcinoma-complicated liver cirrhosis in a nationwide survey of Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H., Ueno Y., Hiasa Y., Nishikawa H., Hige S., Takikawa Y., Taniai M., Ishikawa T., Yasui K., Takaki A., Takaguchi K., Ido A., Kurosaki M., Kanto T., Nishiguchi S
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 56 ページ: 158-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome of nucleos(t)ide analog intervention in patients with preventive or on-demand therapy for hepatitis B virus reactivation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamori A, Kimura K., Kioka K., Enomoto H., Odagiri N., Kozuka R., Uchida-Kobayashi S., Enomoto M., Kawada N., Mizokami M
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 93 ページ: 3679-3687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors for Grip Strength Loss in Patients With Chronic Liver Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H., Yoh K., Enomoto H., Ikeda N., Takashima T., Aizawa N., Nishimura T., Nishiguchi S., Iijima H
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 35 ページ: 363-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Ultrasonographic "Fluttering Sign" for Hepatic Hemangioma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N., Iijima H., Tada T., Shibata Y., Nishimura T., Kumada T., Hashimoto M., Higashiura A., Yoshida M., Nishimura J., Aizawa N., Ikeda N., Takashima T., Takata R., Nishikawa H., Iwata Y., Enomoto H., Hirota S., Hatano E
  • 雑誌名: Ultrasound Med Biol. 巻: 47 ページ: 941-946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severity of liver fibrosis using shear wave elastography is influenced by hepatic necroinflammation in chronic hepatitis patients, but not in cirrhotic patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano C., Nishimura T., Tada T., Yoshida M., Takashima T., Aizawa N., Ikeda N., Nishikawa H., Enomoto H., Hatano E., Yano H., Hirota S., Hachiya H., Iijima H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 51 ページ: 436-444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the Modified ALBI Grade With Endoscopic Findings of Gastroesophageal Varices (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y., Enomoto H., Nishikawa H., Nishimura T., Iwata Y., Nishiguchi S., Iijima H
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 35 ページ: 1163-1168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced grip strength is associated with progression of depressive status in chronic liver diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H., Yoh K., Enomoto H., Ikeda N., Takashima T., Aizawa N., Nishimura T., Nishiguchi S., Iijima H.
  • 雑誌名: Ann Palliat Med. 巻: 10 ページ: 3976-3987
• [雑誌論文] Combined grip strength and calf circumference as a useful prognostic system in patients with liver diseases: a large cohort study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H., Yoh K., Enomoto H., Nishimura T., Nishiguchi S., Iijima H.
  • 雑誌名: Ann Transl Med 巻: 9 ページ: 624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of the finger-circle test in patients with liver diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H., Yoh K., Enomoto H., Nishimura T., Nishiguchi S., Iijima H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 51 ページ: 603-613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of liver stiffness and steatosis with hepatocellular carcinoma development in patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response (2021)
  • 著者名/発表者名: Tada T., Nishimura T., Matono T., Yoshida M., Yuri M., Fujiwara A., Yuri Y., Takashima T., Aizawa N., Ikeda N., Enomoto H., Kumada T., Iijima H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 51 ページ: 860-869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors Associated With Longitudinal QOL Change in Patients With Chronic Liver Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H., Yoh K., Enomoto H., Nishimura T., Nishiguchi S., Iijima H
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 35 ページ: 2451-2456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynapenia Rather Than Sarcopenia Is Associated with Metabolic Syndrome in Patients with Chronic Liver Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H., Yoh K., Enomoto H., Nishimura T., Nishiguchi S., Iijima H.
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 ページ: 1262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sarcopenic Obesity in Liver Cirrhosis: Possible Mechanism and Clinical Impact (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H., Enomoto H., Nishiguchi S., Iijima H
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 ページ: 1917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship Between Social Activity and Frailty in Japanese Older Women During Restriction on Outings due to COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Michiko Akita, Naoto Otaki, Miyuki Yokoro, Megumu Yano, Norikazu Tanino, Keisuke Fukuo
  • 雑誌名: Can Geriatr J. 巻: 24 ページ: 320-324
  • DOI: 10.5770/cgj.24.507
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of serum transthyretin with triglyceride in non-obese elderly Japanese women independently of insulin resistance, HDL cholesterol, and adiponectin (2021)
  • 著者名/発表者名: Satomi Minato-Inokawa, Ayaka Tsuboi, Mika Takeuchi, Kaori Kitaoka, Megumu Yano, Miki Kurata, Tsutomu Kazumi, Keisuke Fukuo
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 12 ページ: 405-411
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00496-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸内細菌叢と肝がん (2021)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第21回日本抗加齢医学会総会 シンポジウム11
  • 招待講演
• [学会発表] Gut microbial metabolites and liver cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: The European Association for the Study of the Liver (EASL), International Liver Congress “Metabolism and cancer” Online
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸肝軸を介した腸内細菌成分による肝がん促進的微小環境の形成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会総会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌叢と肝疾患～肝性脳症～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第４８回日本毒性学会学術年会 シンポジウム マイクロバイオームの最先端
  • 招待講演
• [学会発表] Gut-liver axis-mediated mechanism of NASH-associated hepatocellular carcinoma progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryota Yamagishi, Fumitaka Kamachi, Tomonori Kamiya, Yoshiki Nonaka, Yoshimi Muto-Yukawa, Norifumi Kawada, Susumu Nakae, Eiji Hara and Naoko Ohtani.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL)
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of Gut Microbiota in Obesity-associated Liver Cancer development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani, Fumitaka Kamachi, Tomonori Kamiya and Ryota Yamagishi.
  • 学会等名: The 80th Annual meeting of JCA（日本癌学会学術総会）, Symposium 12 Metabolism in Cancer.
  • 招待講演
• [学会発表] 複合オミックス解析によるサルコペニア肥満における骨格筋内異所性脂肪形成の起源及び誘因の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田 尚輝、高杉 征樹、野中 允幾、神谷 知憲、武村 和明、佐藤 淳子、伊藤 慎二、中村 博亮、上住 聡芳、大谷 直子
  • 学会等名: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 細胞老化とSASP：その誘導機構と生体における役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第53回日本動脈硬化学術集会・総会 シンポジウム３：老化と代謝
  • 招待講演
• [学会発表] The role of gut microbiota in obesity-associated liver cancer development (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology（日本免疫学会学術集会）, Symposium SY-1 Systemic organ interactions in health and disease
  • 招待講演
• [学会発表] The role and mechanism of SASP in tumor microenvironment of obesity-associated liver cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: The 6th International Cell Senescence Assciation (ICSA) Confetence,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肥満と肝がん ～腸内細菌関連物質の肝移行とがん微小環境形成～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会・第39回日本肥満症治療学会学術集会 シンポジウム6：肥満とがん ―分子メカニズムから疫学まで
  • 招待講演
• [学会発表] Gut-liver axis-mediated mechanism of SASP in tumor microenvironment of obesity-associated liver cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: Keystone Symposia, “Cancer: Aging on the Drivber’s seat”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sequential療法のHBs抗原とHBcr抗原低下に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 榎本平之、西口修平、飯島尋子
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会シンポジウム9 ：肝発癌抑制を目指したB型肝炎の最新治療）
• [学会発表] 慢性肝疾患患者における握力の低下はうつ状態増悪の危険因子である (2021)
  • 著者名/発表者名: 西川浩樹、榎本平之、飯島尋子
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会ワークショップ7：消化器疾患とサルコペニア：診断，治療と予後）
• [学会発表] Sequential療法の治療効果関連因子に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 榎本平之、西口修平、飯島尋子
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会シンポジウム2 ： B型肝炎ウイルス診療の現状と課題）
• [学会発表] 抗ウイルス療法の治療効果と肝発がんに関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 榎本平之、西口修平、飯島尋子
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会シンポジウム3：HBs 抗原消失，肝発がん抑制を目指した B 型肝炎治療の現状と展開）
• [学会発表] サルコペニア・肝硬変の要素と健康関連QOL・精神状態の関連性について. (2021)
  • 著者名/発表者名: 楊和典、榎本平之
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会シンポジウム 5：肝疾患における臓器連関の役割）
• [学会発表] C型肝炎ウイルスSVR後の、食道胃静脈瘤の長期経過に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 由利幸久、榎本平之、飯島尋子
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会シンポジウム 6：門脈圧亢進症の病態評価と可逆性・不可逆性）
• [学会発表] 自己免疫性肝炎軽症例の治療とMAFLD影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 会澤信弘、榎本平之、飯島尋子
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会シンポジウム 6：門脈圧亢進症の病態評価と可逆性・不可逆性
• [学会発表] 自己免疫性肝炎軽症例の治療とMAFLD影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 会澤信弘、榎本平之、飯島尋子
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会シンポジウム 9：自己免疫性肝疾患の温故知新
• [学会発表] がん細胞を取り巻く微小環境の重要性 担癌モデル実験からの学び (2021)
  • 著者名/発表者名: 榎本平之、西口修平、飯島尋子
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会シンポジウム10：がん微小環境と肝細胞癌の発癌・進展機構
• [学会発表] Possible association of ZNF641 with the prognosis of hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H., Takashima T., Aizawa N., Ikeda N., Yuri Y., Fujiwara A., Yoshihara K., Yoshioka R., Kawata S., Ota S., Nakano R., Shiomi H., Nishimura T., Iijima H
  • 学会等名: The 72nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD2021)
  • 国際学会
• [学会発表] Possible involvement of ZNF641 with the prognosis of hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H., Takashima T., Aizawa N., Ikeda N., Yuri Y., Fujiwara A., Yoshihara K., Yoshioka R., Kawata S., Ota S., Nakano R., Shiomi H., Nishimura T., Iijima H.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver Single Topic Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatoma-derived growth factor as a potential target molecule for the treatment of hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H., Takashima T., Aizawa N., Ikeda N., Yuri Y., Fujiwara A., Yoshihara K., Yoshioka R., Kawata S., Ota S., Nakano R., Shiomi H., Nishimura T., Iijima H
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatoma-derived growth factor as a potential therapeutic target for hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Enomoto H., Nakamura H., Takashima T., Aizawa N., Ikeda N., Yuri Y., Fujiwara A., Yoshihara K., Yoshioka R., Kawata S., Ota S., Nakano R., Shiomi H., Nishimura T., Nishiguchi S., Iijima H
  • 学会等名: APASL Oncology 2021
  • 国際学会