脂肪酸による新規ミトコンドリア機能制御機構の解明と生活習慣病の予防・治療への応用

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03371
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• 研究分担者: 大野 博 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20847909)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 脂肪酸伸長酵素 / ミトコンドリア / 肝臓 / 脂肪組織

研究実績の概要

生活習慣病の発症原因としてミトコンドリア機能障害が注目されている。本研究では、脂肪肝およびベージュ脂肪細胞のミトコンドリアの形態・機能・品質管理におけるElovl6の意義を明らかにし、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、2型糖尿病をはじめとした生活習慣病やミトコンドリア機能障害を基盤とした様々な疾患の病態基盤の解明や新規予防法・治療法の開発を目指す。
肥満モデル動物であるob/obマウスと肝臓特異的Elovl6欠損マウス（LKO）のダブルミュータント（ob/ob-LKOマウス）の肝臓サンプルでリピドミクス解析を行い、正常マウスに比べてob/obマウスでは脂肪肝によりミトコンドリア固有のリン脂質であるカルジオリピン（CL）が減少するのに対し、ob/ob-LKOマウスの肝臓では多くのCL分子種が顕著に増加することを見出した。電子顕微鏡解析から、ob/obマウスの肝臓ではミトコンドリアの巨大化（膨化）やクリステの密度の低下が認められるのに対し、ob/ob-LKOマウスの肝臓のミトコンドリアの大きさは正常であり、クリステがよく発達していた。また、初代肝細胞の細胞外フラックスアナライザー評価から、ob/obマウスの肝細胞では酸素消費量が減少しているのに対して、ob/ob-LKOマウスの肝細胞の酸素消費量は正常マウスの肝細胞と同等に保たれることが明らかとなった。
脂肪組織では、寒冷刺激やβ3アドレナリン受容体刺激により、特にベージュ脂肪細胞でElovl6の発現が増加すること、Elovl6欠損マウスではこのミトコンドリア活性化が減弱すること、またその代償機構としてベージュ脂肪細胞が豊富な皮下脂肪組織の重量の増加とクレアチン生合成を介したUCP1非依存的な熱産性能が亢進することを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

リピドミクスデータの解析、電子顕微鏡によるミトコンドリアの形態解析・評価や、細胞外フラックスアナライザーによるミトコンドリアの機能評価など、着実に研究計画は進んでおり、順調に成果も得られている。

今後の研究の推進方策

肝臓では、肝臓や心筋、骨格筋において、過剰な脂質蓄積や酸化ストレスがCLの脂肪酸リモデリングを活性化し、それがさらにミトコンドリア機能障害を増悪することが報告されている。そこで、CLリモデリング酵素による肝臓ミトコンドリアの形態や機能におよぼす影響とそれに対するElovl6欠損の効果を、その分子機序とともにを解析する。脂肪組織では、β3アドレナリン受容体刺激を行った野生型マウスおよびElovl6欠損マウスの皮下脂肪組織のRNA-seq解析およびメタボローム解析を行い、代償的代謝機構としてのクレアチン依存性サイクルの活性化メカニズムを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okajima Y, Matsuzaka T, Miyazaki S, Motomura K, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Istiqamah N, Han SI, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Miyamoto T, Aita Y, Takeuchi Y, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Tomita T, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 巻: 1868(4) ページ: 166339
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166339.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CREBH regulation of lipid metabolism through multifaceted functions that improve arteriosclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 13(7) ページ: 1129-1131
  • DOI: 10.1111/jdi.13766.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Kishino S, Urano E, Murakami H, Kitamura N, Konishi K, Ohno H, Tiwari P, Morimoto S, Node E, Adachi J, Abe Y, Isoyama J, Sawane K, Honda T, Inoue A, Uwamizu A, Matsuzaka T, Shimano H, Arita M, Aoki J, Oka M, Matsutani A, Tomonaga T, Kabashima K, Miyachi M, Yasutomi Y, Ogawa J, Kunisawa J. et al.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol. 巻: 15(2) ページ: 289-300
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00477-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ELOVL2 promotes cancer progression by inhibiting cell apoptosis in renal cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kandori S, Sakka S, Nitta S, Tanuma K, Shiga M, Nagumo Y, Negoro H, Kojima T, Mathis BJ, Shimazui T, Watanabe M, Sato TA, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H, Nishiyama H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 47(2) ページ: 23
  • DOI: 10.3892/or.2021.8234.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FoxO-KLF15 pathway switches the flow of macronutrients under the control of insulin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Mehrazad-Saber Z, Ho MH, Huyan Y, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 24(12) ページ: 103446
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcriptional corepressor CtBP2 serves as a metabolite sensor orchestrating hepatic glucose and lipid homeostasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Kainoh K, Sugasawa T, Yoshino R, Hirokawa T, Tokiwa H, Nakano S, Nagatoishi S, Tsumoto K, Takeuchi Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12(1) ページ: 6315
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26638-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High protein diet-induced metabolic changes are transcriptionally regulated via KLF15-dependent and independent pathways. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mehrazad Saber Z, Takeuchi Y, Sawada Y, Aita Y, Ho MH, Karkoutly S, Tao D, Katabami K, Ye C, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Sugasawa T, Takekoshi K, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 582 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.10.027.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum lactate dehydrogenase level as a possible predictor of treatment preference in psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koguchi-Yoshioka H, Watanabe R, Matsumura Y, Ishitsuka Y, Inoue S, Furuta J, Nakamura Y, Okiyama N, Matsuzaka T, Shimano H, Fujisawa Y, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 103(2) ページ: 109-115
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.07.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CtBP2 confers protection against oxidative stress through interactions with NRF1 and NRF2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kainoh K, Takano R, Sekiya M, Saito K, Sugasawa T, Ma Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Takeuchi Y, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 562 ページ: 146-153
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.069.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid manipulation of mitochondrial morphology in a living cell with iCMM. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Uosaki H, Mizunoe Y, Han SI, Goto S, Yamanaka D, Masuda M, Yoneyama Y, Nakamura H, Hattori N, Takeuchi Y, Ohno H, Sekiya M, Matsuzaka T, Hakuno F, Takahashi SI, Yahagi N, Ito K, Shimano H.
  • 雑誌名: Cell Rep Methods. 巻: 1(4) ページ: 100052
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2021.100052.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurita K, Ohta H, Shirakawa I, Tanaka M, Kitaura Y, Iwasaki Y, Matsuzaka T, Shimano H, Aoe S, Arima H, Ogawa Y, Ito A, Suganami T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) ページ: 11137
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90086-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂質の質の制御とメタボリックシンドローム (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
  • 招待講演
• [学会発表] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [備考] 松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home