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2022 年度 実績報告書

NASHにおける肝発癌機構の解明と抗酸化nano-medicineによる発癌抑止

研究課題

研究課題/領域番号 21H03372
研究機関筑波大学

研究代表者

鈴木 英雄  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)

研究分担者 磯辺 智範  筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
岡田 浩介  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードNASH / RNP / 抗酸化剤 / p62 / Nrf2
研究実績の概要

通常食(NASHモデル)または60%高脂肪食(HCCモデル)を摂餌させた雄性のDKOマウスに対して, SMAPOTNを26週間,自由飲水投与した(約10 mg/日).
通常食摂餌DKOマウスの対照群(C)とSMAPOTN投与群(S)では,mortalityや体重変化,解剖時の肝重量,白色脂肪組織重量に差を認めなかった.肝病理評価(SAF score)では,脂肪化はS群で高値である一方(C: 0.9 ± 0.1, S: 1.4 ± 0.2),炎症には差はなく(C: 1.2 ± 0.1, S: 1.0 ± 0.0), 線維化はS群で有意に抑制されていた(C: 1.1 ± 0.1, S: 0.2 ± 0.1).S群では肝炎症シグナルに関わる因子,肝線維化に関わる因子が抑制されていた.また, 酸化ストレスマーカーがS群で有意に抑制されていた.
高脂肪食摂餌DKOマウスでは,対照群(HC)で17 /52例(33%)に肝癌が認められたのに対し,SMAPOTN投与群(HS)では明らかな肝癌発生は認められなかった(0 /10例).また,HR群の線維化は有意に抑制されていた(HC:4.0 ± 0.0, HS:3.4 ± 0.2).HS群では,肝臓における血清リポ多糖(LPS)濃度とLPS結合タンパク質(LBP)の発現は, HC群と比較して有意に低値であった. また,腸内細菌叢のゲノム解析では,HC群と比較してHS群の腸内細菌の種多様性(diversity)が増大しており, LPS産生菌やプロバイオティクス関連菌を含む腸内細菌叢の組成に変化が見られた.
本研究の結果からSMAPOTNは肝における酸化ストレス, ERストレスの発生を軽減し,肝線維化を抑止することより肝発癌を抑止するものと考えられた.また, SMAPOTNが腸内細菌叢の種多様性を改善し, 腸から流入するLPSを減少させることにより, 「腸-肝連関」の観点から, NASHだけでなく肝癌に対しても予防効果があることを示した.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SMAPOTNの経口投与は, DKOマウスのNASHにおける肝線維化の進展を抑制し, 肝癌発症を抑制した. SMAPOTNは肝臓のERストレス, 腸管の腸内細菌叢の双方を改善させる効果を有する. SMAPOTNはNASHだけでなく, NASH-肝癌の高リスク群に対して予防効果を発揮しうる生体材料として有用であることを解明出来た.

今後の研究の推進方策

今年度はERストレスシグナル伝達遺伝子, HCC driver gene, およびCancer pathway geneの発現に対するSMAPOTNの影響について詳細に検討していく予定である.

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Hepatic Niemann-Pick C1-Like 1 exacerbates non-alcoholic fatty liver disease by re-absorbing specific biliary oxysterols2022

    • 著者名/発表者名
      Yamanashi Y, Tanaka Y, Ogata Y, Toyoda Y, Oshida N, Okada K, Shoda J, Suzuki H
    • 雑誌名

      Biomedicine & Pharmacotherapy

      巻: 156 ページ: 113877

    • DOI

      10.1016/j.biopha.2022.113877

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] p62/Sqstm1 rescue in muscle retards the progression of steatohepatitis in p62/Sqstm1-null mice fed a high-fat diet2022

    • 著者名/発表者名
      Miura I, Okada K, Ishii A, Warabi E, Watahiki T, To K, Shimano H, Ariizumi S, Shoda J
    • 雑誌名

      Frontiers in Physiology

      巻: 13 ページ: 993995

    • DOI

      10.3389/fphys.2022.993995

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Antioxidative Self-Assembling Nanoparticles Attenuate the Development of Steatohepatitis and Inhibit Hepatocarcinogenesis in Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Watahiki T, Okada K, Miura I, To K, Tanaka S, Warabi E, Kanno N, Yamagata K, Gotoh N, Suzuki H, Ariizumi S, Tsuchiya K, Nagasaki Y, Shoda J
    • 雑誌名

      Antioxidants

      巻: 11 ページ: 1939

    • DOI

      10.3390/antiox11101939

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Optimal Cut-off of the Latex Immunoassay (LZ Test) for Helicobacter pylori Infection Based on the Stool Antigen Test and Helicobacter pylori-associated Gastritis2022

    • 著者名/発表者名
      T.Takayama, H.Suzuki, K.Okada, S.Akiyama, T.Narasaka, K.Maruo, T.Sakamoto, E.Seo, K.Tsuchiya
    • 雑誌名

      Intern Med

      巻: 61 ページ: 2103-2109

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.8659-21

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 腸管上皮細胞のNrf2はデキストラン硫酸ナトリウム誘発マウス大腸炎を防御する2022

    • 著者名/発表者名
      陶経緯、岡田浩介、綿引隆久、正田純一、鈴木英雄
    • 学会等名
      第64回日本消化器病学会大会(JDDW2022)
  • [学会発表] ヘリコバクターピロリ未感染予測式による未感染診断精度の妥当性の検討2022

    • 著者名/発表者名
      高山敬子、鈴木英雄、岡田浩介、秋山慎太郎、奈良坂俊明、坂本琢、土屋 輝一郎
    • 学会等名
      第108回日本消化器病学会総会
  • [学会発表] 胃がんX線検診の隔年実施の妥当性の検討2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木英雄、高山敬子、齋藤洋子
    • 学会等名
      第64回日本消化器病学会大会(JDDW2022)
  • [学会発表] 骨格筋のp62は筋-肝連関を介して脂肪性肝炎の炎症・線維化を抑制する2022

    • 著者名/発表者名
      三浦征, 岡田浩介, 石井亜紀子, 正田純一
    • 学会等名
      第108回日本消化器病学会総会
  • [学会発表] 骨格筋のNrf2は筋-肝連関を介してマウスNASHの肝炎症・線維化を抑制する2022

    • 著者名/発表者名
      三浦征, 岡田浩介, 正田純一
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] 骨格筋のNrf2は筋-肝連関を介してNASHの発症を抑止する2022

    • 著者名/発表者名
      三浦征, 岡田浩介, 石井亜紀子, 綿引隆久, 陶経緯, 正田純一
    • 学会等名
      第26回日本肝臓学会大会(JDDW2022)

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公開日: 2023-12-25  

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