人工知能を活用した抗真菌剤の開発研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H04720
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 長田 裕之 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, ユニットリーダー (80160836)
• 研究分担者: 室井 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (30261168) ; 木野 邦器 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (60318764)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• キーワード: 人工知能 / 抗真菌剤

研究実績の概要

本研究では、人工知能（AI）を活用した標的志向型スクリーニング（課題１）と表現型スクリーニング（課題２）、ヒット化合物の標的同定とin vivoでの有効性評価（課題３）、により、構造や作用が新しい抗真菌剤を見出すことを目的とした。
課題１では抗真菌活性を有する化合物をAIで予測する構造活性相関モデルを構築するため、化合物の構造情報を記述する独自の記述子発生プログラムを開発し、化合物構造と抗真菌活性の関連性をAIで予測する構造活性相関モデルの構築に向けて知見を得た。課題２では麹菌Aspergillus oryzaeや病原性真菌Candida albicansの画像を収集して、AIに学習させ、これらの真菌の形態変化を判別するモデルを構築した。麹菌では300万枚、カンジダでは6万枚の画像を用いることで、判定確度85%以上を達成した。このシステムを使って理研天然化合物ライブラリーNPDepoのスクリーニングを実施し、既存の抗真菌剤とは異なる形態変化を示した化合物Xを選定した。課題３では化合物Xの作用機序をハプロイド変異体ライブラリーDBCで予測した。その結果、低分子量Gタンパク質Rhoが標的分子候補に挙がった。Rhoと化合物Xとの直接的な相互作用やタンパク質機能に対する影響を検討し、この予測が妥当であることを示した。さらに化合物Xは、カイコを使ったin vivo感染実験モデル系でも一定の効果が認められた。
AIを活用した抗真菌剤スクリーニングにより、Rhoを標的とするFirst-in-classの化合物Xを効率よく見出すことができた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Fungal NRPS-PKS Hybrid Enzymes Biosynthesize New γ-Lactam Compounds, Taslactams A-D, Analogous to Actinomycete Proteasome Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoyama Takayuki、Nogawa Toshihiko、Shimizu Takeshi、Kawatani Makoto、Kashiwa Takeshi、Yun Choong-Soo、Hashizume Daisuke、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 18 ページ: 396～403
  • DOI: 10.1021/acschembio.2c00830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wakodecaline C, new tetrahydrofuran-fused decalin metabolite isolated from fungus Pyrenochaetopsis sp. RK10-F058 (2023)
  • 著者名/発表者名: Nogawa Toshihiko、Kato Naoki、Shimizu Takeshi、Okano Akiko、Futamura Yushi、Takahashi Shunji、Koshino Hiroyuki、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 76 ページ: 346～350
  • DOI: 10.1038/s41429-023-00613-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor that inhibits cancer cell growth by proteomic profiling (2023)
  • 著者名/発表者名: KAWATANI MAKOTO、AONO HARUMI、HIRANUMA SAYOKO、SHIMIZU TAKESHI、MUROI MAKOTO、NOGAWA TOSHIHIKO、OHISHI TOMOKAZU、OHBA SHUN-ICHI、KAWADA MANABU、YAMAZAKI KANAMI、DAN SHINGO、DOHMAE NAOSHI、OSADA HIROYUKI
  • 雑誌名: Oncology Research 巻: 31 ページ: 833～844
  • DOI: 10.32604/or.2023.030241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of triazenyl indoles as inhibitors of fungal fatty acid biosynthesis with broad-spectrum activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Iyer Kali R.、et.al.
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 30 ページ: 795～810.e8
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of antimycin A as a c-Myc degradation accelerator via high-throughput screening (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu Ziyu、Ishikawa Kosuke、Sanada Emiko、Semba Kentaro、Li Jiang、Li Xiaomeng、Osada Hiroyuki、Watanabe Nobumoto
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 ページ: 105083～105083
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of microbial metabolites that accelerate the ubiquitin-dependent degradation of c-Myc (2023)
  • 著者名/発表者名: LIU ZIYU、OKANO AKIKO、SANADA EMIKO、FUTAMURA YUSHI、NOGAWA TOSHIHIKO、ISHIKAWA KOSUKE、SEMBA KENTARO、LI JIANG、LI XIAOMENG、OSADA HIROYUKI、WATANABE NOBUMOTO
  • 雑誌名: Oncology Research 巻: 31 ページ: 655～666
  • DOI: 10.32604/or.2023.030248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of β-transducin repeat-containing protein ligands screened using a high-throughput screening system (2023)
  • 著者名/発表者名: LIU XINTONG、SANADA EMIKO、LI JIANG、LI XIAOMENG、OSADA HIROYUKI、WATANABE NOBUMOTO
  • 雑誌名: Oncology Research 巻: 31 ページ: 645～654
  • DOI: 10.32604/or.2023.030240
  • 査読あり
• [学会発表] 日本の農芸化学における抗生物質研究からケミカルバイオロジーへの展開 (2024)
  • 著者名/発表者名: 長田 裕之
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2024年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗カンジダ物質TPPBの構造活性相関とタンパク質－化合物間相互作用解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 青野 晴美、二村 友史、堀 康宏、室井 誠、平野 弘之、本田 香織、西浦 正芳、侯 召民、木野 邦器、長田 裕之
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2024年度大会
• [学会発表] 低分子量G タンパク質RHO1 をターゲットとする新規真菌細胞壁合成阻害物質の発見 (2023)
  • 著者名/発表者名: 二村 友史、堀 康宏、長田 裕之
  • 学会等名: 第67回日本医真菌学会総会・学術集会
• [学会発表] OSMAC法による微生物代謝産物のスクリーニング (2023)
  • 著者名/発表者名: 長田 裕之
  • 学会等名: 理研‐早稲田シンポジウム2023 ～化学と微生物の接点～
  • 招待講演
• [学会発表] 麹菌の細胞形態を学習させたAIモデルによる抗真菌剤の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 二村友史、卯野宏幸、木野邦器、長田裕之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第17回年会
• [学会発表] Combating drug-resistant malaria using fungal metabolites (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 5th KRIBB-RIKEN Chemical Biology Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel inhibitor of fungal cell wall synthesis that targets RHO1 small GTPase (2023)
  • 著者名/発表者名: Yushi Futamura, Harumi Aono, Rachael Uson-Lopez, Yasuhiro Hori, Makoto Muroi, Hiroyuki Hirano, Masayoshi Nishiura, Zhaomine Hou, Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 5th KRIBB-RIKEN Chemical Biology Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AI-based screening system for antifungal substances by monitoring morphological changes of Aspergillus oryzae (2023)
  • 著者名/発表者名: Harumi Aono, Yushi Futamura, Hiroyuki Uno, Kuniki Kino, Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 5th KRIBB-RIKEN Chemical Biology Joint Symposium
  • 国際学会