• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2023 年度 実績報告書

尿のリンパ組織発達誘導を中心とする腎盤-腎臓病態軸

研究課題

研究課題/領域番号 21H04751
研究機関北海道大学

研究代表者

市居 修  北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (60547769)

研究分担者 岡村 匡史  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 実験動物管理室長 (00333790)
昆 泰寛  北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (10178402)
西邑 隆徳  北海道大学, 農学研究院, 教授 (10237729)
矢吹 映  鹿児島大学, 農水産獣医学域獣医学系, 教授 (10315400)
山崎 淳平  北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (20732902)
中村 鉄平  北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (80786773)
齋藤 実里奈 (細谷実里奈)  酪農学園大学, 獣医学群, 助教 (80848797) [辞退]
堀野 太郎  高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (90448382)
研究期間 (年度) 2021-04-05 – 2025-03-31
キーワード腎臓 / 慢性腎臓病(CKD) / 尿路関連リンパ組織 / UTALS/UTALT / 尿路上皮バリア / 腎盤/腎盂 / 尿 / ケモカイン
研究実績の概要

ヒトと伴侶動物では、個体の高齢化に伴い慢性腎臓病(CKD)症例が増えている。CKDは糸球体や尿細管間質の慢性炎症を主体とし、難治性である。近年、腎臓内に形成された誘導性リンパ組織による慢性炎症の増悪と遷延が問題視されている。我々は腎盤(腎盂)に尿路関連リンパ組織(UTALT/UTALS)を発見し、その発達がCKD進行と強く相関することを見出した。本研究では、疾患モデル動物や伴侶動物・ヒト症例の精査を基軸に、CKDにおけるUTALS発達の意義、特に腎臓の慢性炎症との病態連関を解明する。さらに、UTALSが発達する理由として“CKD時の尿が導く腎盤上皮バリアの脆弱化とそれに続く尿の腎盤侵入”を証明し、尿の新たな存在意義“リンパ組織の発達誘導”を提唱する。
2022年度までに、腎盤上皮はCKD時に非線維性コラーゲン分子(17型コラーゲン)を産生することを見出した。2023年度はマウス、ヒト、ネコの傷害を受けた尿路上皮細胞が17型コラーゲンを発現することを報告した。尿路上皮に着目し、片側尿管結紮モデルマウスの腎盤と尿管を精査したところ、腎盤―尿管接合部(平滑筋線維が切り替わる部位)の尿路上皮細胞は尿管結紮後に17型コラーゲン産生を最も早く開始した。さらにサイトカイン、ケモカイン、サイトケラチン14やCD44との共局在解析から、17型コラーゲンは、尿路上皮細胞の接着、増殖、分化を制御し、尿路上皮の完全性を維持し、閉塞性尿路障害時に局所免疫応答を活性化することが示唆された。産業動物(ブタ、ヤギ)の組織の腎盤UTALSも観察した。
以上より、腎盤上皮バリアの恒常性に関連する分子として17型コラーゲンとその役割を明らかにした。腎盤を巻き込む腎臓病の重篤化は深刻であり、死亡率も高い。本研究では、UTALSを中心とした腎盤-腎臓病態軸の解明から、難治性疾患CKDの治療戦略に新たな道を切り拓く。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腎盤上皮バリアの恒常性を担う分子(17型コラーゲン)を同定することができた。また、マウスのみならずネコやヒトの尿路上皮でも17型コラーゲンは発現しており、これは獣医学・医学の双方において重要な知見となる。17型コラーゲンはUTALS形成メカニズムを明らかにするための新規分子になると考えている。

今後の研究の推進方策

【計画A】UTALSは腎臓内の誘導性リンパ組織と協働して、あるいは独立して慢性炎症に関連するのか、得られた結果から考察する。これまで、UTALSの発達が腎臓の病理組織スコアと相関することを示した。 ・解析1. 2023年度から継続している健常および腎炎マウス腎盤の3D組織構築を完了する。UTALSと他の腎組織構造や病変との関連を明らかにする。
【計画B】 “腎障害時の尿の変化による腎盤上皮の脆弱化やUTALSの発達”、またその逆、“UTALSの発達による腎盤上皮の脆弱化” を検証する。当初はCKDに絞っていたが、種々の腎障害に着目する。 ・解析2. 尿中分子の選抜:マウスの腎障害群が慢性炎症、UTALS発達、腎盤上皮バリア脆弱化を明瞭に示す病期を絞り、次の基準を全て満たす分子を選抜する。①ヒト腎臓で増加する炎症関連の液性因子、②モデルマウスの尿と腎臓内で有意に増加する分子、これらを複数選抜し、腎臓内の発現動態を明らかにする。2023年度にある1分子を同定した。本分子が上皮間接着の破壊等に関わる結果を得たので、上皮培養系を利用してその詳細な機能解析を進める。 ・解析3. 尿中分子・尿性状の変化による尿路上皮バリア脆弱化の検証:①解析2で選抜した尿中分子、②健常者・腎疾患患者の尿で培養ヒト尿路上皮細胞を刺激する。その後、上皮細胞間接着分子の局在や発現の変化を細胞染色や定量的PCRで評価する。上記の候補分子に着目する。2023年度からTRECK法による尿路上皮破壊モデルマウスの病態解析を進めている。2024年度も引き続き表現型を精査する。
【計画C】動物とヒトの腎疾患進行とUTALS発達に関する知見を収集する。2023年度は、ヒト、伴侶動物(イヌ、ネコ)、産業動物(ブタ、ヤギ)の組織を解析した。2024年度は鳥類(ニワトリ)の泌尿器組織を加え、継続する。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Ameliorated Renal Pathological Feature in MRL/MpJ-Faslpr/lpr2023

    • 著者名/発表者名
      Namba T, Ichii O, Okamura T, Nakano K, Nakamura T, Otani Y, Kon Y.
    • 雑誌名

      Microsc Microanal

      巻: 29(2) ページ: 675-685

    • DOI

      10.1093/micmic/ozac046

    • 査読あり
  • [学会発表] ネコの近位尿細管上皮細胞に見出した新たな細胞学的特徴2024

    • 著者名/発表者名
      吉良俊之介、市居修、平石真也、昆泰寛
    • 学会等名
      第4回日本獣医解剖アカデミア
  • [学会発表] 結石により閉塞したネコの尿管におけるアドレナリンα1A受容体の発現2024

    • 著者名/発表者名
      大江紗央、市居修、小山田和央、青木大、昆泰寬
    • 学会等名
      第4回日本獣医解剖アカデミア
  • [学会発表] 腎泌尿器の発生、解剖および形態異常2023

    • 著者名/発表者名
      市居修
    • 学会等名
      第15回日本獣医腎泌尿器学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] ネコの腎臓をみなおす-腎臓病対策に有用な形態学的知見を求めて-2023

    • 著者名/発表者名
      吉良俊之介、市居修、難波貴志、平石真也、中村鉄平、昆泰寛
    • 学会等名
      第15回日本獣医腎泌尿器学会学術集会
  • [学会発表] 尿―上皮バリアの破綻と局所免疫応答2023

    • 著者名/発表者名
      市居修
    • 学会等名
      獣医アトピー・アレルギー・免疫学会 第15回ベーシックセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 薬物誘導型モデルマウスから考察する妊娠糖尿病と腎臓への影響2023

    • 著者名/発表者名
      高橋なるみ、市居修、大谷祐紀、難波貴志、平石真也、中村鉄平、昆泰寛
    • 学会等名
      第15回日本獣医腎泌尿器学会学術集会
  • [学会発表] 動物の腎疾患における尿中エクソソーム由来マイクロRNAの動態2023

    • 著者名/発表者名
      市居修
    • 学会等名
      第166回日本獣医学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 薬物誘導型妊娠糖尿病モデルマウスの作出とその病態について2023

    • 著者名/発表者名
      高橋なるみ、市居修、大谷祐紀、難波貴志、平石真也、中村鉄平、昆泰寛
    • 学会等名
      第166回日本獣医学会学術集会
  • [備考] 北海道大学大学院獣医学研究院 解剖学教室

    • URL

      https://www.vetmed.hokudai.ac.jp/organization/anat/

URL: 

公開日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi