NRF2依存性がんによる腫瘍微小環境インストラクションの解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H04799
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• キーワード: NRF2活性化がん / 肺がん

研究実績の概要

転写因子NRF2が異常に活性化しているがん細胞は、その生物学的特性の多くをNRF2に依存していることから、応募者は「NRF2依存性がん」という疾患概念を提唱している。こうしたNRF2依存性がんは、肺がんや頭頸部がんをはじめとする固形腫瘍で高頻度に見いだされる。その特徴は、抗がん剤や放射線治療に対する強い抵抗性、旺盛な腫瘍形成能、そして頻発する転移・再発であり、がん細胞におけるNRF2の活性化は強力な予後不良因子である。近年では、免疫療法に対する応答も不良であることが報告されており、新しい視点からの治療法開発が求められている。本研究では、NRF2依存性がんによる腫瘍微小環境のインストラクション機構の解明と、NRF2依存性がんと腫瘍微小環境の相互作用を狙った新たな治療標的の取得に挑む。
今年度は、肺腺癌の未治療での手術切除検体を90症例収集し、それらの免疫組織学的な解析から、NRF2活性化状態を評価し、NRF2活性化がんとNRF2非活性化がんの分類を行った。これらを８症例ずつ、single cell RNA-seq解析を実施したところ、腫瘍内に浸潤している免疫担当細胞のプロファイルが異なっていることを示す結果が得られた。また、これらの症例の一部からは、腫瘍関連線維芽細胞（CAF）と、あわせて切除される肺の正常部位から正常肺線維芽細胞（NF）を培養し、それらのRNA-seq解析を実施した。さらに、immunocompetentなマウスに移植できるマウスの細胞由来のNRF2活性化がん細胞の樹立に成功し、その移植実験を開始した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

肺がんの手術検体を用いたscRNA-seq解析の結果が、これまでマウスを用いた予備的解析で観察されていた免疫担当細胞の浸潤のプロファイルに一致するものであったことから、マウスを用いた実験系の妥当性がわかり、今後の実験計画の幅が大いに広がることになった。

今後の研究の推進方策

肺がん組織90症例分の免疫組織学的な解析を行い、各種免疫担当細胞の浸潤の状況が、scRNA-seqやマウスの解析から得られた結果と一致するかを検討する。また、NRF2活性化がんによる腫瘍免疫の抑制メカニズムを、代謝物の視点からの解明を試みる。

研究成果

• [雑誌論文] NRF2 pathway activation attenuates ageing-related renal phenotypes due to α-klotho deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhao Mingyue、Murakami Shohei、Matsumaru Daisuke、Kawauchi Takeshi、Nabeshima Yo-ichi、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 171 ページ: 579～589
  • DOI: 10.1093/jb/mvac014
  • 査読あり
• [雑誌論文] CEBPB is required for NRF2-mediated drug resistance in NRF2-activated non-small cell lung cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Keito、Anzawa Hayato、Katsuoka Fumiki、Kinoshita Kengo、Sekine Hiroki、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 171 ページ: 567～578
  • DOI: 10.1093/jb/mvac013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical Biology of Reactive Sulfur Species: Hydrolysis-Driven Equilibrium of Polysulfides as a Determinant of Physiological Functions (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawa Tomohiro、Takata Tsuyoshi、Matsunaga Tetsuro、Ihara Hideshi、Motohashi Hozumi、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 36 ページ: 327～336
  • DOI: 10.1089/ars.2021.0170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-Precision Sulfur Metabolomics Innovated by a New Specific Probe for Trapping Reactive Sulfur Species (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu Shingo、Ida Tomoaki、Koga Taisei、Asada Kosho、Motohashi Hozumi、Ihara Hideshi、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 34 ページ: 1407～1419
  • DOI: 10.1089/ars.2020.8073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Trager L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Flicker DR, Corman BHP, Mori N, Yamazaki Y, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikwda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, ~ Motohashi H, Ishinose F
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 3108～3108
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Skeletal muscle-specific Keap1 disruption modulates fatty acid utilization and enhances exercise capacity in female mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Onoki Takahiro、Izumi Yoshihiro、Takahashi Masatomo、Murakami Shohei、Matsumaru Daisuke、Ohta Nao、Wati Sisca Meida、Hatanaka Nozomi、Katsuoka Fumiki、Okutsu Mitsuharu、Yabe Yutaka、Hagiwara Yoshihiro、Kanzaki Makoto、Bamba Takeshi、Itoi Eiji、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 43 ページ: 101966～101966
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101966
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methods in sulfide and persulfide research (2021)
  • 著者名/発表者名: Takata Tsuyoshi、Jung Minkyung、Matsunaga Tetsuro、Ida Tomoaki、Morita Masanobu、Motohashi Hozumi、Shen Xinggui、Kevil Christopher G.、Fukuto Jon M.、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 116 ページ: 47～64
  • DOI: 10.1016/j.niox.2021.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] 個体の老化とKEAP1-NRF2系制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上昌平、本橋ほづみ
  • 雑誌名: Geriatric Medicine (老年医学) 巻: 59 ページ: 665～670
• [雑誌論文] 今知りたい！！硫黄生物学―みえてきた細胞内での役割「生物進化における硫黄代謝と硫黄生物学の新たな展開」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 2097～2100
• [雑誌論文] 緒言 生命を支える超硫黄分子の代謝と革新的な計測技術 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 雑誌名: 生化学「特集：生命を支える超硫黄分子の代謝と革新的な計測技術」 巻: 93 ページ: 593～595
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRF2によるストレス応答と硫黄代謝制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 雑誌名: 生化学「特集：生命を支える超硫黄分子の代謝と革新的な計測技術」 巻: 93 ページ: 674～683
  • 査読あり
• [雑誌論文] 老化関連脳疾患におけるNRF2活性化作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上昌平、本橋ほづみ
  • 雑誌名: 老化と慢性炎症」別冊Bio Clinica 慢性炎症と疾患 巻: 10 ページ: 10～14
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 呼気オミックスと個別化医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、松永哲郎、井田知章、高田剛、Jung Minkyung、守田匡伸、本橋ほづみ
  • 雑誌名: Precision Medicine 「メタボロミクスの臨床応用への挑戦」 巻: 4 ページ: ー
  • オープンアクセス
• [学会発表] Deficiency of cystine transporter xCT limits expression of NRF2 target genes in peritoneal mecrophages during inflammatory response (2022)
  • 著者名/発表者名: Haruna Takeda, Hiroki Sekine, Hozumi Motohashi
  • 学会等名: 第157回東北大学加齢医学研究所 集談会
• [学会発表] 造血細胞分化・維持制御における超硫黄分子の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上昌平、Mingyue Zhao、守田匡伸、井田智章、松永哲郎、赤池孝章、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第21回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] NRF2による超硫黄代謝と抗炎症作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第3回抗酸化・機能研究会「腸内環境と食-抗炎症・免疫調節・抗酸化を中心に」
  • 招待講演
• [学会発表] NRF2 addiction and transcriptional regulation in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Motohashi
  • 学会等名: Redox2022 the Webinar “NRF2 and Cancer”
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子NRF2によるエネルギー代謝とストレス応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: レドックスR&D戦略委員会 春のシンポジウム「最先端技術が切り拓くレドックスバイオロジー」
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子NRF2による超硫黄を利用したエネルギー代謝とストレス応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総会 シンポジウム「超硫黄科学が切り拓くエネルギー代謝とストレス応答の新展開」
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア機能と共役する超硫黄代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岸野明洋、村上昌平、関根弘樹、赤池孝章、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第74回日本酸化ストレス学会 第21回日本NO学会合同学術集会 合同シンポジウム「活性酸素とNO：科学反応から生体応答、そして応用」
• [学会発表] 炎症性腸疾患におけるシスチントランスポーターxCTの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤伸史、北村大志、村上昌平、河部剛史、石井直人、亀井尚、本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第87回例会
• [学会発表] 造血幹細胞における超硫黄分子の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上昌平、Mingyue Zhao、守田匡伸、松永哲郎、井田智章、赤池孝章、本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第87回例会
• [学会発表] NRF2活性化状態におけるCEBPB依存的な転写制御とその意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡崎慶斗、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Vitamin B6 is an oxygen-sensitive nutrient shaping macrophage inflammatory phenotype under chronic hypoxia by suppressing lysosomal activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sekine, Akihiro Kishino, Hayato Anzawa, Yoshihiro Izumi, Masatomo Takahashi, Takeshi Bamba, Kengo Kinosita, Hozumi Motgohash
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting “Mechanisms of Metabolic Signaling”
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子NRF2による硫黄を利用した生体防御とエネルギー代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会 シンポジウム「超硫黄が切り拓く革新的オミックス研究とレドックスバイオロジー」
• [学会発表] 転写因子NRF2の持続的活性化によるエンハンサーリモデリングと腫瘍幹細胞性の増強 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡崎慶斗、安澤隼人、岡田克典、鈴木貴、木下賢吾、関根弘樹、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会 シンポジウム「ストレス応答経路による細胞機能制御の新機軸」
• [学会発表] マクロファージの炎症応答における細胞外シスチン取り込みの意義の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武田遥奈、関根弘樹、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Klotho欠損マウスの老化様症状はNRF2の欠損により悪化し、その活性化により緩和される (2021)
  • 著者名/発表者名: Mingyue Zhao、村上昌平、松丸大輔、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 親電子性ストレス曝露履歴モニタリングマウスの樹立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北村大志、大石哲也、村上昌平、香取幸夫、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 超硫黄分子種によるミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、守田匡伸、井田知章、高田剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 造血幹細胞における超硫黄分子の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上昌平、Mingyue Zhao、守田匡伸、松永哲郎、井田知章、赤池孝章、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 炎症性腸疾患におけるシスチントランスポーターxCTの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤伸史、北村大志、村上昌平、河部剛史、石井直人、亀井尚、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 超硫黄代謝物解析と呼気オミックスへの展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井田知章、松永哲郎、高田剛、守田匡伸、Jung Minkyung、澤智裕、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 新規アルキル化試薬N-iodoacetyl tyrosine methyl esterを用いた超硫黄メタボローム・プロテオーム解析系の構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 笠松真吾、井田知章、古賀大聖、浅田康勝、本橋ほづみ、赤池孝章、居原秀
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 超硫黄化タンパク質の特異的検出方：新規超硫黄ビオチンスイッチ法 (2021)
  • 著者名/発表者名: Jung Minkyung、笠松真吾、井田知章、松永哲郎、守田匡伸、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] NADPHオキシダーゼおよび一酸化窒素合成酵素による超硫黄活性化メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田剛、井田知章、松永哲郎、守田匡伸、Jung Minkyung、土屋幸弘、渡邊泰男、本橋ほづみ、住本英樹、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] T細胞受容体(TCR/CD3)複合体を標的とした超硫黄分子による免疫応答制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田知章、松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Transcriptional regulation in response to oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Motohashi
  • 学会等名: Airlangga University Online Seminar.
  • 招待講演
• [学会発表] Redox balance in central nervous system and its impact on agign-related diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Motohashi
  • 学会等名: The Uehra International Symposium 2021, “Brain-Periphery Interactions in Health and Diseases”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cytoprotective and anti-aging function of NRF2 and its role in sulfur metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Motohashi
  • 学会等名: MIRAI 2.0 R&I week 2021, parallel scientific sessions “Aging”
  • 招待講演
• [学会発表] Cytoprotective and anti-aging function of NRF2 and its role in sulfur metabolism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Motohashi
  • 学会等名: 熊本大学リエゾンラボ研究会・HIGOプログラム最先端セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Cytoprotective and anti-aging function of NRF2 and its role in sulfur metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Motohashi
  • 学会等名: The 2nd International Virtual Forum on Modern Toxicology. “Intergrative Approach in Pharmacology and Toxicology”
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 新臨床腫瘍学（改訂第6版） (2022)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ 分担執筆 （日本臨床腫瘍学会）
  • 総ページ数: 792
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22739-6
• [図書] Redox Regulation of Differentiation and De-differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Edited by Lillig CH and Berndt C
  • 総ページ数: 380
  • 出版者: CRC Press
• [図書] ミトコンドリアダイナミクス (2021)
  • 著者名/発表者名: 石原直忠ほか82名
  • 総ページ数: 458
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 978-4-86043-746-6
• [備考] 東北大学加齢医学研究所 加齢制御研究部門 遺伝子発現制御分野
  • URL: https://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/