| 研究課題/領域番号 |
21H04801
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
堀 昌平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (50392113)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| キーワード | 制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 遺伝子発現制御 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、制御性T細胞（Treg）が組織環境の変化に対して遺伝子発現を変化させて免疫応答を適応的に制御するメカニズムの解明を目指す。
(A) Foxp3とBATFの協同によるTCR依存的組織適応メカニズム：Foxp3とBATFに依存してTregの増殖・エフェクター分化が促進する実験系でRNA-seq解析を行った。その結果、機能的なFoxp3を発現しないTregでは細胞ストレスにより細胞周期が障害されている一方、Foxp3とBATFを共発現する群でリソソーム・オートファジー経路が亢進していることが示唆された。このことから、Foxp3とBATFはリソソーム・オートファジー経路を促進することで細胞周期を正常に進行させ、Tregの増殖・エフェクター分化を促進する可能性が考えられた。
(B) TCR依存的Treg組織適応におけるFoxp3/c-Myc経路の役割とメカニズム：Foxp3A384T変異TregではTCR+IL-2刺激依存的なc-Mycの発現誘導と増殖が障害されており、c-Mycの強制発現により増殖障害がレスキューされることがわかった。このことから、A384T Tregのクローン増殖障害はc-Myc経路の破綻による可能性が示唆された。
(C) Treg組織適応制御におけるエフェクターTregの不均一性とクローン選択の意義：一細胞RNA&TCR-seq解析により炎症組織（肺）と非炎症組織（肝臓）のTregの遺伝子発現とTCR配列を野生型マウスとFoxp3A384T変異マウスの間で比較した。その結果、野生型マウス肺においてのみ強いTCRシグナルを受けて増殖したエフェクターTregクローンが存在し、A384Tマウス肺ではそのようなクローンが選択的に欠損することを見いだした。このことから、強いTCRシグナルを受けたTregのクローン増殖の有無が炎症の組織選択性を説明すると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
(A) Foxp3とBATFの協同によるTCR依存的組織適応メカニズム：「Foxp3とBATFはリソソーム・オートファジー経路を促進することで細胞周期を正常に進行させ、Treg増殖・エフェクター分化を促進する」というこれまでにない新しい概念が得られつつあり、研究は順調に進展していると判断している。
(B) TCR依存的Treg組織適応におけるFoxp3/c-Myc経路の役割とメカニズム：Foxp3A384T変異マウスにおけるエフェクターTreg分化と組織集積の障害メカニズムに関して、c-Myc経路の破綻によるTregの増殖障害が寄与する可能性を示唆する結果を得ており、研究は順調に進展していると判断している。
(C) Treg組織適応制御におけるエフェクターTregの不均一性とクローン選択の意義：A384TマウスにおけるエフェクターTreg分化と組織集積障害が、強いTCR刺激を受けたTregのクローン増殖に起因することを強く示唆し、エフェクターTreg障害と炎症の組織選択性を説明する結果が得られており、研究は順調に進展していると判断している。
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| 今後の研究の推進方策 |
(A) Foxp3とBATFの協同によるTCR依存的組織適応メカニズム：RNA-seq解析から得られた候補遺伝子についてさらなる絞り込みを行い、機能解析を進める。Foxp3とBATFはリソソーム・オートファジー経路を亢進させることで細胞周期を正常に進行させ、増殖・エフェクター分化を促進するか検証する。
(B) TCR依存的Treg組織適応におけるFoxp3/c-Myc経路の役割とメカニズム：A384T Tregにおけるc-Myc経路の破綻が生体内におけるTregの組織集積障害に寄与するか検証する。また、A384T変異体によるc-Myc経路障害の分子機構を明らかにするために、活性化させたナイーブ型Tregとエフェクター型Tregを用いてRNA-seqとFoxp3 CUT&Tag解析を行う。
(C) Treg組織適応制御におけるエフェクターTregの不均一性とクローン選択の意義：一細胞RNA&TCR-seq解析により同定した、野生型マウス肺組織選択的に増殖したエフェクターTreg TCRクロノタイプについて、TCRレトロジェニックマウスを作製することでその抗原特異性を解析する。
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