研究課題
難治性白血病であるEVI1高発現白血病モデルマウスにおけるCCND1の意義について解析を進めた。EVI1高発現白血病においてはCCND1の阻害により増殖が抑制されることを見出したが、この影響はin vitroよりもin vivoの方が顕著であった。CCND1の阻害によりEVI1高発現白血病細胞においてはケモカイン産生やインターフェロンへの反応に関わる遺伝子群およびPD-L1の発現低下が見られていた。CCND1阻害およびインターフェロンガンマ受容体の阻害を行ったEVI1高発現白血病マウスの浸潤T細胞では疲弊マーカーが減少していた。これらの結果からCCND1がT細胞の疲弊を介してEVI高発現白血病の難治性病態に寄与していることが明らかになった。急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群において高発現するHMGA1の意義について解析を進めた。HMGA1造血器細胞得意的欠失マウスでは、HMGA1は正常造血に影響を及ぼさなかったが、ヒト急性骨髄性白血病細胞におけるHMGA1阻害により細胞分化が誘導されることを明らかにした。またRUNX1変異マウスでも同様にHMGA1が高発現しており、RUNX1変異白血病モデルマウスにおいてHMGA1阻害が白血病進展を抑制することを見出した。これらの結果からHMGA1高発現白血病におけるHMGA1阻害療法の有効性が示唆された。難治性急性骨髄性白血病の単一細胞解析では、再発前後の白血病細胞の単一細胞解析を行った。再発時の白血病細胞は遺伝子発現プロファイルにより複数のクラスターに分類された。それぞれのクラスターで発現亢進が見られる遺伝子群が別々に難治性白血病の病態形成に寄与していることが示唆された。
2: おおむね順調に進展している
EVI1高発現白血病の新規治療標的CCND1について、白血病モデルマウスを用いた網羅的発現解析によりインターフェロンへの反応の変容および疲弊T細胞の増加という病態形成機序を明らかにし、CCND1を介したこれらの腫瘍免疫の異常が治療標的となりうることを確認した。スプライシング遺伝子異常を有する白血病の解析から見出したHMGA1高発現白血病においては、HMGA1が細胞周期と細胞分化を制御することで白血病の病態形成に関与していることを明らかにした。HMGA1高発現がRUNX1変異白血病などの他の白血病にも見られており、広く治療標的化できる可能性を見出した。単一細胞解析に基づく難治性機序の解明においては、発現解析の結果から幾つかの難治性白血病に関わる経路を同定しており、これらの検証により新規治療法の確立が期待される。
これまでの研究結果から、我々はCCND1の高発現と下流のPD-L1などのエフェクターが腫瘍免疫の異常を誘導しており、これがEVI1高発現白血病の治療標的となりうることを見出した。今後はEVI1高発現白血病をはじめとする難治性白血病における同様の腫瘍免疫の異常が広く急性骨髄性白血病の治療標的となるか検証を行う。本治療戦略が有効な白血病サブタイプの同定を行い、急性骨髄性白血病の新たな治療法の確立を目指す。RUNX1変異白血病モデルマウスにおいてHMGA1が高発現していることから、本マウスを用いてHMGA1高発現が急性骨髄性白血病において果たす役割を網羅的に解析することでHMGA1高発現白血病の治療標的を同定する。難治性急性骨髄性白血病の単一細胞解析から再発時に見出された複数の遺伝子発現異常について、ヒト白血病細胞においてこれらの遺伝子が治療抵抗性に寄与しているかを遺伝子阻害と化学療法をin vitroで行うことで網羅的に検証を行い、治療抵抗性急性骨髄性白血病の新規治療開発を行う。
すべて 2022 2021
すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 5件)
Blood Advances
巻: 6 ページ: 1585-1597
10.1182/bloodadvances.2020003303.
Experimental Hematology
巻: - ページ: -
10.1016/j.exphem.2022.02.006.
journal of cellular and molecular medicine
巻: 26 ページ: 950-952
10.1111/jcmm.17143.
Cancer Science
巻: 112 ページ: 4112-4116
10.1111/cas.15098.
Blood
巻: 138 ページ: 2555-2569
10.1182/blood.2021011576.
10.1016/j.exphem.2021.07.005
10.1016/j.exphem.2020.12.003.
