| 研究実績の概要 |
研究実績の概要
難治性白血病であるEVI1高発現白血病モデルマウスにおけるCCND1およびIFN-γ経路の意義についてさらに解析を進めた。EVI1高発現白血病においてはCCND1の阻害により増殖が抑制されることを見出したが、この影響はin vitroよりもin vivoの方が顕著であった。CCND1の阻害によりEVI1高発現白血病細胞においてはケモカイン産生やインターフェロンへの反応に関わる遺伝子群およびPD-L1の発現低下が見られていた。CCND1阻害, インターフェロンガンマ受容体、およびその下流シグナル伝達のハブ分子STAT1の阻害を行ったEVI1高発現白血病マウスは、発症が遅延した。これらのマウスの脾臓の浸潤T細胞では疲弊マーカーが減少していた。これらの結果からCCND1-IFN-γ-STAT1軸がT細胞の疲弊を介してEVI高発現白血病の難治性病態に寄与していることが明らかになった。EVI1高発現白血病細胞においてはCCND1によって発現が促進されるケモカインがこの形質に関与していると考えて、治療標的となりうるケモカインの同定を試みた。EVI1高発現白血病細胞においてCCND1によって発現が亢進するケモカインのうち、固形腫瘍のデータでT細胞の遊走に関わるケモカインを遺伝学的に阻害し、EVI1白血病の発症動態を解析した。CCL2の阻害により、EVI1白血病の発症が抑制されていることを明らかにした。今後はIFN-γ、IFN-γ受容体、STAT1などの欠失マウスを用いて、EVI1高発現白血病をはじめとする難治性白血病における同様の腫瘍免疫の異常が広く急性骨髄性白血病の治療標的となるか検証を行う。本治療戦略が有効な白血病サブタイプの同定を行い、急性骨髄性白血病の新たな治療法の確立を目指す。
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