研究課題
多種類の腫瘍で高頻度に遺伝子異常や発現異常を認め、癌の発生・進展に直接的に重要な役割を果たす癌抑制ドライバー経路は、格好の抗癌剤標的となる。特にリボソームストレス-p53経路 PTEN経路 Hippo経路などの癌抑制ドライバー経路の制御機構は、全て世界的に注目されつつあるテーマである 。これまでこれら経路にある主要分子が精力的に解析されてきたものの、その制御機構にはまだ不明な点が多い。本研究課題では、 癌抑制ドライバー経路の新制御機構を解明し、その制御機構を標的とする新しい抗癌剤開発につなげるための基礎研究を行うものである。これら経路の解析は世界的に見ても我々が最もリードしているグループの一つであり、解析にあたって多くの資源や知識を有している 。まず令和３年度には、これら３経路の新制御分子を見出すことに成功した。今後は、これらの作動機構と解析するとともに、その破綻病態を解明する。
2: おおむね順調に進展している
(A)申請者は質量分析器を用いてPICT1と直接結合する分子群を見出し、これらの中からPICT1を安定化させることにより、p53を制御する新分子を スクリーニングして同定した。またその作動機構in vivoで解析するために、その遺伝子改変マウスを作製した。 (B) PTEN 経路を制御する新分子の同定 PTENを不安定化する分子を、sgRNAライブラリーを用いてスクリーニングし、PTENとの直接結合してこれを不安定化する力の強い２分子を同定し、その遺伝子改変マウスを作製した。(C) Hippo 経路を制御する新分子を、siRNAスクリーニングにより見出した。またMOB1欠損マウスを作製して、Hippo経路がトリプルネガティブ乳癌の鍵分子となることを見出した。
(A)新しく見出した PICT1安定化分子の作動機構と解析するとともに、その破綻病態を解明する。(B)PTENを不安定化する新分子の作動機構と解析するとともに、その破綻病態を解明する。(C)Hippo 経路を制御する新分子の作動機構と解析するとともに、その破綻病態を解明する。また男性の癌で最多である前立腺癌発症におけるHippo 経路の役割を解析する。このようにして、癌抑制ドライバー経路の新制御機構を解明し、その制御機構を標的とする新しい抗癌剤開発につなげるための基礎研究を行う。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 3件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 4件)
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