研究課題
多くの癌患者の予後は未だ不良であるため、新規分子標的薬の登場が待たれる。 癌抑制シグナルであるp53経路・PTEN経路・Hippo経路は、多種類の腫瘍で最も高頻度に発現異常を認め、癌の発生・進展に重要な役割を果たすドライバー遺伝子群と認識されるようになった。これら遺伝子経路の機能はこれまで精力的に解析され、全貌が解明されつつあるものの、制御機構の解明は未だ不明な点が多い。本研究では、この３つの経路の制御機構を解析した。(A)Hippo経路： siRNAスクリーニングにより、TEAD活性を増強する分子Aを見出した。AはVGLL4を標的としてこれを抑制することで、TEAD活性を亢進し、細胞増殖亢進・細胞遊走亢進・浸潤能亢進をin vitroで示し、in vivoでも腫瘍増殖の進展をみた。またA発現TGマウスを作製したところ、早期に肝内胆管がんの発症をみた。一方脂肪細胞でMOB1を欠損させたマウスは、腫瘍形成はみないものの、下流のYAPがFGF21の転写を活性化することで、脂肪分解亢進、白色細胞の褐色化、ROS産生低下などにより肥満抵抗性、糖尿病抵抗性となることを報告した。(B)p53経路： 我々はこれまでにPICT1と直接結合し、PICT1を安定化させるBを見出すとともに、Bの欠損ではPICT1が減少することで、p53の 活性化を見ることを見出した。さらにB欠損マウスを作製すると、p53依存性の造血障害で死亡した。(C)PTEN経路： sgRNAライブラリーを用いて見出したPTEN不安定化13分子の内、PTENと直接結合してこれを不安定化する３分子（C,D,E）を見いだした。CとDはSUMO化E3リガーゼで、Eは脱モノユビキチン化酵素であった。CとDの発現抑制 によってPTEN増加を来す事、またEの発現抑制は、PTENの核移行を亢進して、PTEN量を増加させることを見出した。
令和6年度が最終年度であるため、記入しない。
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