自然免疫制御によるがん細胞の生存・維持の分子基盤の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H04807
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (80252782)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• キーワード: がん微小環境 / 腫瘍免疫 / マクロファージ / 樹状細胞 / SIRPα

研究実績の概要

本研究課題では、がん細胞によるCD47-SIRPα系やその関連分子を介した自然免疫系ならびに免疫システム全体の制御機序の解明を目指し、今年度は以下の研究成果を得た。
1. CD47-SIRPα系による腫瘍免疫制御における樹状細胞ならびにNK細胞の役割の解明: ２型樹状細胞（cDC2）上のSIRPαは成熟T細胞の生存維持に重要であることに加え、CD47欠損T細胞に対して細胞死（ネクロプトーシスを誘導することを明らかにし、CD47-SIRPα系がT細胞を介したがん免疫応答の一端を担う可能性を示した。2. 免疫細胞ヒト化マウスを用いたCD47-SIRPα系による腫瘍免疫制御の検討: ヒトB細胞リンパ腫を免疫細胞ヒト化マウスに移植したマウスを用いた結果、ヒトSIRPα抗体はマクロファージによるリンパ腫細胞の貪食の増強に加え、マクロファージの活性化を誘導することを明らかにした。3. 抗SIRPα/β抗体による新規の腫瘍抑制作用とその分子機序の解明: 昨年度までに取得した抗SIRPβ抗体が抗SIRPα/β抗体と同様に、特定の腫瘍モデルマウスにおいて抗腫瘍効果を発揮する可能性を示唆するデータを得ることができた。 4. がん細胞の生存・維持に関わるCD47の新たな機能解明とその治療的応用: がん細胞上のCD47により発現や機能が制御され、かつCD47-SIRPα系とは異なる機序によりマクロファージの細胞貪食を制御する可能性がある候補分子を数種得た。また、がん細胞上のCD47発現量を制御することで腫瘍を縮小・排除する系の構築を目指し、がん細胞上のCD47を欠損させるウイルスベクターを開発した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Preclinical evaluation of the efficacy of an antibody to human SIRPα for cancer immunotherapy in humanized mouse models (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Yasuyuki、Iida-Norita Rie、Afroj Tania、Refaat Alaa、Hazama Daisuke、Komori Satomi、Ohata Shinya、Takai Tomoko、Oduori Okechi S.、Kotani Takenori、Funakoshi Yohei、Koma Yu-Ichiro、Murata Yoji、Yakushijin Kimikazu、Matsuoka Hiroshi、Minami Hironobu、Yokozaki Hiroshi、Manz Markus G.、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1294814
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1294814
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Omatsu Mayuki、Seno Hiroshi et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH (2023)
  • 著者名/発表者名: Itoh Michiko、Tamura Atsushi、Kanai Sayaka、Tanaka Miyako、Kanamori Yohei、Shirakawa Ibuki、Ito Ayaka、Oka Yasuyoshi、Hidaka Isao、Takami Taro、Honda Yasushi、Maeda Mitsuyo、Saito Yasuyuki、Murata Yoji、Matozaki Takashi、Nakajima Atsushi、Kataoka Yosky、Ogi Tomoo、Ogawa Yoshihiro、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 ページ: e20220681
  • DOI: 10.1084/jem.20220681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell?mediated T cell necroptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Komori Satomi、Saito Yasuyuki、Nishimura Taichi、Respatika Datu、Endoh Hiromi、Yoshida Hiroki、Sugihara Risa、Iida-Norita Rie、Afroj Tania、Takai Tomoko、Oduori Okechi S.、Nitta Eriko、Kotani Takenori、Murata Yoji、Kaneko Yoriaki、Nitta Ryo、Ohnishi Hiroshi、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 ページ: e2304943120
  • DOI: 10.1073/pnas.2304943120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting of SIRPα as a potential therapy for Langerhans cell histiocytosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Takeshi、Murata Yoji、Hasegawa Daiichiro、Yoshida Makiko、Tanaka Daisuke、Ueda Takashi、Hazama Daisuke、Oduori Okechi S.、Komori Satomi、Takai Tomoko、Saito Yasuyuki、Kotani Takenori、Kosaka Yoshiyuki、Maniwa Yoshimasa、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 1871～1881
  • DOI: 10.1111/cas.15758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LAT1 expression influences Paneth cell number and tumor development in ApcMin/+ mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Sui Yunlong、Hoshi Namiko、Ohgaki Ryuichi、Kong Lingling、Yoshida Ryutaro、Okamoto Norihiro、Kinoshita Masato、Miyazaki Haruka、Ku Yuna、Tokunaga Eri、Ito Yuki、Watanabe Daisuke、Ooi Makoto、Shinohara Masakazu、Sasaki Kengo、Zen Yoh、Kotani Takenori、Matozaki Takashi、Tian Zibin、Kanai Yoshikatsu、Kodama Yuzo
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 ページ: 444～457
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01960-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated T cell necroptosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Tania Afrof, Tomoko Takai, Okechi S. Oduori, Takenori, Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Protein tyrosine phosphatases and CD47-SIRPα signaling: physiological functions and therapeutic applications (2024)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第11回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会/The 5th Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SIRPα, a potential therapeutic target for the head and neck cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ueda, Yoji Murata, Daisuke Tanaka, Oduori S. Okechi, Saki Matsumoto, Yasuyuki Saito, Takenori Kotani, Ken-Ichi Nibu, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第11回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会/The 5th Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical evaluation of macrophage-targeted immunotherapy in vivo using a humanized mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Tania Afroj, Rie Iida-Norita, Satomi Komori, Tomoko Takasi, Oduori S. Okechi, Takenori Kotani, Yu-ichiro Koma, Yoji Murata, Hiroshi Yokozaki, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 2nd JCA-AACR Preciision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 貪食チェックポイントSIRPαの欠損によるCD11ｃ陽性ミクログリア出現の領域特異性解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池 恵摘、水谷 瑠依、今井 武史、榛澤 俊哉、堀 鮎香、浦野 江里子、松本 映子、神宮 大輝、林 由里子、的崎 尚、大西 浩史
  • 学会等名: 第66回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] CD47-SIRPα-Shp1 tyrosine phosphatase signaling: Importance for blood cell survival and function (2023)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: EMBO Workshop Signal reglation by protein phosphatases: Mechanisms and pathways
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a novel cancer immunotherapy model targeting human macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: Tania Afroj, Yasuyuki Saito, Satomi Komori, Tomoko Takai, Okechi S. Oduori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第21回生体機能研究会
• [学会発表] 頭頸部がんにおける治療標的候補分子SIRPα (2023)
  • 著者名/発表者名: 上田 隆、村田 陽二、田中 大介、 Oduori S. Okechi、齊藤 泰之、小谷 武徳、丹生 健一、的崎 尚
  • 学会等名: 第21回生体機能研究会
• [学会発表] 細胞間シグナルCD47-SIRPα系による細胞の生存・維持と排除の分子機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚、村田 陽二、齊藤 泰之、小谷 武徳
  • 学会等名: 群馬大学研究所記念内分泌代謝シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Therapeutic potential of anti-SIRPβ1 antibodies and its mechanism of action in cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Okechi S. Oduori, Daisuke Tanaka, Tomoko Takasi, Takashi Ueda, Mariko Sakamoto, Takenori Kotani, Yasuyuki Saito, Takashi Matozaki, Yoji Murata
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Preclinical evaluation of macrophage-targeted immunotherapy in vivo using a humanized mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Tania Afroj, Rie Iida-Norita, Satomi Komori, Tomoko Takasi, Oduori S. Okechi, Takenori Kotani, Yu-ichiro Koma, Yoji Murata, Hiroshi Yokozaki, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD47欠損細胞の生体からの排除におけるCD11ｃ/SIRPα陽性樹状細胞の重要性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高井 智子、小谷 武徳、小森 里美、齊藤 泰之、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated Tcell necroptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: 小森 里美, Tania Afroj, 高井 智子, Oduori S. Okechi, 小谷 武徳, 村田 陽二, 的崎 尚, 齊藤 泰之
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD47は樹状細胞によるネクロプトーシスの誘導を抑制することによって末梢T細胞の生存を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Tania Afrof, Tomoko Takai, Okechi S. Oduori, Takenori, Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Preclinical Evaluation of the Efficacy of Human Sirpa Antibodies for B-Cell Lymphoma Immunotherapy in Humanized Mose Models (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Afroj Tania, Satomi Komori, Tomoko Takai, Oduori S. Okechi, Takenori Kotani, Yohei Funakoshi, Yoji Murata, Kimikazu Yakushijin, Hiroshi Matsuoka, Hironobu Minami, Markus G Manz, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 2023 ASH ANNUAL MEETIN
  • 国際学会
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html