自閉症ヒト脳オルガノイドの表現解析による病態の基礎的理解

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21H04813
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分51:ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 内匠 透 神戸大学, 医学研究科, 教授 (00222092)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• キーワード: 自閉症 / ES細胞 / コピー数多型

研究成果の概要

自閉症は社会性の障害に代表される発達障害であり、その発症にはコピー数多型によるゲノム変異等の遺伝的寄与が示唆されている。我々は世界に先駆けて自閉症細胞モデルとして、次世代染色体工学を用いて網羅的マウス胚性幹（ES）細胞ライブラリーを構築した。その中の１２種類のマウスES細胞モデルの解析では、とりわけ、シングルセルRNA-seqの解析により、翻訳系パスウェイの異常を見出した。さらに、1q21.1欠損及び重複のヒトES細胞モデルを用いて、神経系２次元培養並びに３次元オルガノイド脳培養を組み合わせて、分子、形態から機能に至る多面的な解析により、ヒト病態の総合的理解を得るためのデータを得た。

自由記述の分野

脳科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

自閉症・統合失調症のモデルとしてヒト染色体1q21.1CNVのヒトES細胞モデルの構築に成功した。本モデルでは、形態、生理的な表現系において、ヒト臨床に近い表現系が見られただけでなく、病態メカニズムの基盤を明らかにすることができた。オルガノイドの更なる長期培養により、より生理的条件に近い3次元モデルとしてデータが期待できる。CNVは病気を起こす遺伝的浸透度が高く、病態理解のためのモデルとして適しており、今後の更なる発展が期待される。本成果は、自閉症を含む精神疾患の病態パスウェイやハブ遺伝子などの創薬シーズに繋がるだけでなく、CNVの発現制御機構の解明というゲノム異常の基盤的理解をもたらす。