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2022 年度 実績報告書

レヴイ小体構成蛋白α-シヌクレインの伝播・凝集機序解明と疾患修飾療法の基盤づくり

研究課題

研究課題/領域番号 21H04820
研究機関順天堂大学

研究代表者

服部 信孝  順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (80218510)

研究分担者 斉木 臣二  順天堂大学, 医学部, 客員教授 (00339996)
鈴木 佑典  日本大学, 理工学部, 准教授 (20586755)
井本 正哉  順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (60213253)
波田野 琢  順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60338390)
谷口 大祐  順天堂大学, 医学部, 助手 (70908946)
研究期間 (年度) 2021-04-05 – 2024-03-31
キーワードパーキンソン病(PD) / α-Synuclein(αS) / レヴィ小体 / 多系統萎縮(MSA) / バイオマーカー
研究実績の概要

1) -a) 脂質異常と凝集体形成:PLA2G6変異患者の赤血球膜の脂質組成を分析した。同じNBIAに属するMPANを過剰発現させるとPLA2G6の表現型が改善させることから、MPANショウジョウバエモデルを作出してPLA2G6との違いを検討した。またPLA2G6、CHCHD2、PSAP変異症例由来iPSを使って脂質組成解析を行い、PSAPではGM1が低下し、GD3が上昇していることを見出した。これはトランスゴルジネットワークの異常と考えられ、新しくゴルジストレスの概念を提唱した。脳病理を使った解析では、MSイメージング解析を行い、PD、MSAおよび正常群の脳組織における脂肪酸発現の差異について評価した。b) リソソームネットワーク異常と凝集体形成:Procathepsin-PSAP-Progranulinネットワークの解析をPSAP変異患者由来iPSで検討した。また、Live cell GCase assayを行いGCase活性低下の有無を解析した。
2) レヴィ小体型認知症、PD, MSAにおけるαSシードのstrainの違いを、電顕を使ったネガティブ染色にて鑑別可能か検討し、同じシヌクレイノパチーでもレビー小体型認知症、認知症のないPD、MSAでstrainの違いがあることを見出した。加えて血中におけるαSシードを使ったインジェクションモデルでの封入体形成の拡がりや拡がり速度の違いを見出した。MSA由来シードではオリゴデンドログリアの変性がMSA-p由来シードで強かった。次にMSA-cであった。PDの封入体形成はインジェクション後1年後まで増加していた。シードの構造が封入体の拡がりの速度に影響していることが判明した。
3)疾患修飾療法の基盤の確立: 血中αSシード除去を目的としてカラムを使った血漿交換療法を令和3年11月に開始し臨床症状の改善や進行の違いについて検討した。現在6例の探索研究を進めており、興味深いことに起立性低血圧の改善が認められた。また、UMSARS Part IIの変化量について観察しており早期症例ほど進行が遅い傾向にあった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

脂質解析について質量分析イメージング法(MSI)により、正常対照群(Cont)、孤発型/家族性パーキンソン病(PD)、アルツハイマー型認知症(AD)、および多系統萎縮症(MSD)患者由来の帯状回、後頭葉、小脳の脳組織切片上の脂質組成解析を行った。その結果、後頭葉および小脳では病態特異的な脂質組成変化は観察されなかったが、PDおよびADの帯状回ではガングリオシドGM1を構成する比較的短鎖の脂肪酸の比率が増加する傾向が観察された。GM1以外の脂質に関しても、局在変化などが観察されている病態特異的な複数のピークが観察されている。更に解析を進めており、成果は上がっている。血清中のαSシードを見出した成果は画期的であり、論文化に向けて準備を開始した。既にNew England Medicineに投稿し不採択になったもののレビューワーからサジェスチョンをもらったので追加実験を進めた。その後、疾患毎のstrainの違いなど明白に出来、シードの構造やシーディング活性の違いなどを証明できた。これら追加実験を行い2023年4月に論文はNature Medicineに採択された。MSAの治療に関しても血液浄化療法で少なくとも起立性低血圧は全例改善しており、失神症状は減少している。現在8例目の登録が終了しており、次年度には9例の目標症例数に達する予定である。対象となるMSA症例は血液中にαSシードを同定できた症例に限定しており、血液浄化後にαSシードは激減していることを確認出来ている。

今後の研究の推進方策

1-a) 組織上の脂質解析に関しては2022年度に再開できたので、2023年度は更にMSIによる各疾患患者由来の帯状回、後頭葉、小脳の凍結組織切片の脂質組成解析を行う。既に帯状回後部において短鎖脂肪酸の増加が確認出来ているので、PDとコントロールでの赤血球膜の変化の有無を検討する。1-b) PSAP変異由来ドパミン神経細胞での解析でゴルジストレスの関与が明らかになったので、この系を用いてシードスクリーニングシステムを構築するためPSAPノックインマウスの解析でホモ接合体はTHニューロンとプルキンエ細胞の脱落が観察されるのに対し、ヘテロ接合体ではTHニューロンの脱落のみ観察された。この現象についてsc-RNA seqを行い細胞による毒性感受性の違いを解析する。また今後は、遺伝子改変マウスを使ってヘテロ接合体とホモ接合体について違いの有無を検討する。
2)血液バイオマーカーとして異常シヌクレインシードを、免疫沈降を応用させたRT-QuICで同定することに成功し、臨床応用可能となった。今後は簡便に鑑別可能なシステムの構築を目指す。またJ-PPMIのコホートに対し、髄液と血清とで解析して、嗅覚低下の有無など画像検査のパラメーターなどとの関連性を確認する。また、グローバルPPMIとの共同研究を開始して、臨床症状との違いを検討する。また、現時点では検査結果を得るのに120時間を必要としており、特異度を維持したままで感度を上げる方法の改良を行う。加えてテンプレートとなるリコンビナント蛋白の作成にも技術的改善を目指し、安定した結果が得られるよう技術開発を進める。
3)シヌクレイノパチーの疾患修飾療法の開発に向けて症例数を9例まで増やして臨床症状の経時的フォローを観察する。

  • 研究成果

    (28件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Quantum-dot-labeled synuclein seed assay identifies drugs modulating the experimental prion-like transmission2022

    • 著者名/発表者名
      Imamura Yukio、Okuzumi Ayami、Yoshinaga Saki、Hiyama Akiko、Furukawa Yoshiaki、Miyasaka Tomohiro、Hattori Nobutaka、Nukina Nobuyuki
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 5 ページ: 636

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03590-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired mitochondrial accumulation and Lewy pathology in neuron-specific FBXO7-deficient mice2022

    • 著者名/発表者名
      Noda Sachiko、Sato Shigeto、Fukuda Takahiro、Ueno Shinichi、Tada Norihiro、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 15 ページ: 54

    • DOI

      10.1186/s13041-022-00936-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical Manifestations and Molecular Backgrounds of Parkinson's Disease Regarding Genes Identified From Familial and Population Studies2022

    • 著者名/発表者名
      Nishioka Kenya、Imai Yuzuru、Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 13 ページ: 764917

    • DOI

      10.3389/fneur.2022.764917

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Parkinson disease-associated Leucine-rich repeat kinase regulates UNC-104-dependent axonal transport of Arl8-positive vesicles in Drosophila2022

    • 著者名/発表者名
      Inoshita Tsuyoshi、Liu Jun-Yi、Taniguchi Daisuke、Ishii Ryota、Shiba-Fukushima Kahori、Hattori Nobutaka、Imai Yuzuru
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 ページ: 105476~105476

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105476

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oxidative stress‐induced phosphorylation of JIP4 regulates lysosomal positioning in coordination with TRPML1 and ALG22022

    • 著者名/発表者名
      Sasazawa Yukiko、Souma Sanae、Furuya Norihiko、Miura Yoshiki、Kazuno Saiko、Kakuta Soichiro、Suzuki Ayami、Hashimoto Ryota、Hirawake‐Mogi Hiroko、Date Yuki、Imoto Masaya、Ueno Takashi、Kataura Tetsushi、Korolchuk Viktor I、Tsunemi Taiji、Hattori Nobutaka、Saiki Shinji
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 41 ページ: e111476

    • DOI

      10.15252/embj.2022111476

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neurodegeneration-associated mitochondrial proteins, CHCHD2 and CHCHD10- what distinguishes the two?2022

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Aya、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 10 ページ: 996061

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.996061

    • 査読あり
  • [雑誌論文] α‐Synuclein V15A Variant in Familial Parkinson's Disease Exhibits a Weaker Lipid‐Binding Property2022

    • 著者名/発表者名
      Daida Kensuke、Shimonaka Shotaro、Shiba‐Fukushima Kahori、Ogata Jun、Yoshino Hiroyo、Okuzumi Ayami、Hatano Taku、Motoi Yumiko、Hirunagi Tomoki、Katsuno Masahisa、Shindou Hideo、Funayama Manabu、Nishioka Kenya、Hattori Nobutaka、Imai Yuzuru
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 37 ページ: 2075~2085

    • DOI

      10.1002/mds.29162

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A complex form of hereditary spastic paraplegia harboring a novel variant, p.W1515*, in the SPG11 gene2022

    • 著者名/発表者名
      Daida Kensuke、Nishioka Yosuke、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka、Nishioka Kenya
    • 雑誌名

      eNeurologicalSci

      巻: 26 ページ: 100391~100391

    • DOI

      10.1016/j.ensci.2021.100391

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation2022

    • 著者名/発表者名
      Liu Jun-Yi、Inoshita Tsuyoshi、Shiba-Fukushima Kahori、Yoshida Shigeharu、Ogata Kosuke、Ishihama Yasushi、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 31 ページ: 2623~2638

    • DOI

      10.1093/hmg/ddac064

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Effects of Safinamide Adjunct Therapy on Depression and Apathy in Patients With Parkinson's Disease: Post-hoc Analysis of a Japanese Phase 2/3 Study2022

    • 著者名/発表者名
      Hattori Nobutaka、Kogo Yuki、Koebis Michinori、Ishida Takayuki、Suzuki Ippei、Tsuboi Yoshio、Nomoto Masahiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 12 ページ: 752632

    • DOI

      10.3389/fneur.2021.752632

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation of Parkinson's disease with PRKN variants2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Nishioka Kenya、Daida Kensuke、Hayashida Arisa、Ishiguro Yuta、Yamada Daisuke、Izawa Nana、Nishi Katsunori、Nishikawa Noriko、Oyama Genko、Hatano Taku、Nakamura Shinichiro、Yoritaka Asako、Motoi Yumiko、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Neurobiology of Aging

      巻: 114 ページ: 117~128

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2021.12.014

    • 査読あり
  • [学会発表] Importance of Biomarkers in Sinucleinopathies and Their Applications”, “Precision Medicine in Parkinson’s Disease”. Keynote 3: Speaker2023

    • 著者名/発表者名
      Hattori, Nobutaka
    • 学会等名
      Luxembourg University Conference, 26-27 January 2023, Campus Belval in Luxembourg University, Luxembourg
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] パーキンソン病の病態解明に挑む-分子レベルからAIまで.大会長講演2022

    • 著者名/発表者名
      服部信孝
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] C. David Marsden Lecture Award, Lecture Title; Challenge to Elucidate-the Pathomechanisms of Parkinson’s Disease: From the Pathogenesis to Biomarkers, Presidential Lectures, Invited Lecture2022

    • 著者名/発表者名
      Nobutaka Hattori
    • 学会等名
      International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders, Madrid, Spain
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] パーキンソン病の疾患修飾療法の開発を目指してープレシジションメディスンの重要性.特別講演I2022

    • 著者名/発表者名
      服部信孝
    • 学会等名
      第40回日本神経治療学会学術集会、ホテルハマツ、2022年11月2日、郡山市
    • 招待講演
  • [学会発表] IP/RT-QuICによるシヌクレイノパチー疾患特異的血液アルファシヌクレインシードの検出2022

    • 著者名/発表者名
      奥住文美、波田野琢、服部信孝、他
    • 学会等名
      第119回日本内科学会総会・講演会
  • [学会発表] Correlation between serum α-synuclein aggregation and proteomics in Parkinson's disease. ポスター(英語)2022

    • 著者名/発表者名
      上野真一、波田野 琢、奥住文美、小田吉哉、服部信孝
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] BRUP-1, a bilirubin modulator, showed neuroprotective activity. ポスター(英語)2022

    • 著者名/発表者名
      井本正哉、北浦哲志、笹澤有紀子、斉木臣二、服部信孝
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] Identification of seral disease-specific alpha-synuclein seeds using IP-RT-QuIC. 口演2022

    • 著者名/発表者名
      奥住文美、波田野 琢、松本 弦、貫名信行、服部信孝
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] 神経変性に対する創薬研究2022

    • 著者名/発表者名
      井本正哉
    • 学会等名
      第30回日本Cell Death学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] PARK24プロサポシン遺伝子変異のiPSCドパミン神経細胞におけるCOMTの増加 (ポスター(英語))2022

    • 著者名/発表者名
      下島健太郎、王子 悠、若盛 亮、野中里沙、石川景一、上野真一、奥住文美、波田野 琢、赤松和土、服部信孝
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] PD-linked prosaposin gene mutation affects intracellular trafficking and secretion of prosaposin. ポスター(英語)2022

    • 著者名/発表者名
      若盛 亮、王子 悠、波田野 琢、下島健太郎、奥住文美、上野真一、野中里紗、石川景一、赤松和土、服部信孝
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] Decrease of GM1 ganglioside and LAMP2 in PARK24-linked prosaposin gene mutation. 口演2022

    • 著者名/発表者名
      王子 悠、波田野 琢、池田和貴、野中里紗、石川景一、若盛 亮、下島健太郎、上野真一、奥住文美、赤松和土、服部信孝
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] 遺伝子からアプローチするパーキンソン病の病態解明. プレナリーセッション2022

    • 著者名/発表者名
      波田野琢、服部信孝
    • 学会等名
      第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 招待講演
  • [学会発表] IP/RT-QuICによるシヌクレノパチー疾患特異的血液アルファシヌクレインシードの検出. ポスター2022

    • 著者名/発表者名
      奥住文美、波田野琢、松本弦、貫名信行、服部信孝
    • 学会等名
      第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • [学会発表] パーキンソン病における血中α-シヌクレインとプロテオミクスの検. ポスター2022

    • 著者名/発表者名
      上野真一、波田野琢、奥住文美、小田吉哉、服部信孝
    • 学会等名
      第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • [学会発表] プロサポシン遺伝子変異によりゴルジ異常の検討. ポスター2022

    • 著者名/発表者名
      王子悠、下島健太郎、野中里紗、若盛亮、石川景一、波田野琢、赤松和土、服部信孝
    • 学会等名
      第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • [図書] Development of autophagy enhancers for Parkinson’s disease(pp305-320), Autophagy Dysfunction in Alzheimer's Disease and Dementia2022

    • 著者名/発表者名
      Sasazawa Y, Hattori N, Saiki S
    • 総ページ数
      356
    • 出版者
      Academic Press Book-Elsevier, UK
    • ISBN
      9780323899062

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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