ミトコンドリアが制御する心組織恒常性維持機構解明と心疾患治療への応用

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H04825
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90312321)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / 心組織恒常性

研究実績の概要

令和5年度では、加齢に伴う心筋細胞でのミトコンドリア量減少のメカニズムについて検討を行った。これまでの研究成果から、3ヶ月齢の若齢マウスに比べ、25ヶ月齢の高齢マウスの心臓組織では、ミトコンドリア量の減少が確認され、マイトスタシス制御の変容が示唆された。そこで、ミトコンドリア生合成について検討したところ、老化個体の心臓では、ミトコンドリア生合成因子であるTFAMの発現が低下しており、TFAMの発現誘導に関わる転写因子の発現も低下していることを見出した。前年度において、心保護作用を有するCarenの発現が、高齢マウスの心筋細胞で減少すること、全身でCarenを高発現する高齢Tgマウスでは、ミトコンドリア量の減少が抑制されることが明らかとなった。このCarenによる心保護作用の機序として、ミトコンドリア生合成促進と心機能低下につながるDNA損傷応答活性化の抑制が重要である。これまで、ミトコンドリア生合成促進とDNA損傷応答活性化抑制は別のメカニズムであると考えられた。しかし、本年度の解析から、Carenによってその発現が抑制されるDNA損傷応答活性化因子がミトコンドリア生合成を抑制していることを示唆する成果が得られた。実際、高齢マウスの心臓では、Carenの発現低下によりDNA損傷応答活性化因子の発現が増加しており、培養細胞を用いた解析では、当該因子のノックダウンによりTFAMの発現が増加することを見出した。以上より、加齢に伴いDNA損傷応答活性化因子の発現が増加することで、TFAMの発現が低下し、ミトコンドリア生合成低下によるマイトスタシスの変容が、心機能低下につながると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: National Cancer Institute
• [雑誌論文] Tumor stroma-derived ANGPTL2 potentiates immune checkpoint inhibitor efficacy. (2024)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Kadomatsu T, Yamashita T, Yumoto S, Horino T, Sato M, Terada K, Miyata K, Ichigozaki Y, Kimura T, Fukushima S, Moroishi T, Oike Y.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41417-024-00757-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Dj2 accompanies pH deviation in lysosomes and lysosome-related organelles. (2024)
  • 著者名/発表者名: Terada K, Endo M, Kiyonari H, Takeda H, Oike Y.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 239 ページ: e31174
  • DOI: 10.1002/jcp.31174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2-mediated epigenetic repression of MHC-I in tumor cells accelerates tumor immune evasion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu T, Hara T, Kurahashi R, Horiguchi H, Morinaga J, Miyata K, Kurano S, Kanemaru H, Fukushima S, Araki K, Baba M, Linehan M W, Kamba T, Oike Y.
  • 雑誌名: Mol Oncol 巻: 17 ページ: 2637-2658
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma ANGPTL8 levels and risk for secondary cardiovascular events in Japanese patients with stable coronary artery disease receiving statin therapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kadomatsu T, Oike Y et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 43 ページ: 1549-1559
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety in mice of repeated, lifelong administration of an ANGPTL3 vaccine. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukami H, Morinaga J, Nakagami H, Hayashi H, Okadome Y, Matsunaga E, Kadomatsu T, Horiguchi H, Sato M, Sugizaki T, Miyata K, Torigoe D, Mukoyama M, Morishita R, Oike Y.
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 8 ページ: 168
  • DOI: 10.1038/s41541-023-00770-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 promotes immune checkpoint inhibitor-related murine autoimmune myocarditis (2023)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Kadomatsu T, Yamashita T, Yumoto S, Terada K, Sato M, Morinaga J, Miyata K, Oike Y.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 6 ページ: 965
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05338-4
• [雑誌論文] NSUN3-mediated mitochondrial tRNA 5-formylcytidine modification is essential for embryonic development and respiratory complexes in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Wei F Y, Kawamura Y, Horiguchi H, Kadomatsu T, Miyata K, Miura K, Oike Y, Ando Y, Ueda M, Tomizawa K, Chujo T.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 6 ページ: 307
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04680-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung group 2 innate Iymphoid cells differentially depend on local IL-7 for their distribution, activation, and maintenance in innate and adaptive immunity-mediated airway inflammation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takami D, Abe S, Shimba A, Asahi T, Cui G, Tani-Ichi S, Hara T, Miyata K, Ikutani M, Takatsu K, Oike Y, Ikuta K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 35 ページ: 513-530
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasudil inhibits the expression of C/EBP homologous protein to protect against liver injury in acetaminophen-overdosed mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: 8.Namba N, Kuwahara T, Kondo Y, Fukusaki K, Miyata K, Oike Y, Irie T, Ishitsuka Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 686 ページ: 149166
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.149166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 健康長寿延伸に向けた老化研究の現状と展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会「第4回アンチエイジングセミナー in 鹿児島」
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎医学・疫学研究から健康寿命延伸に挑む (2024)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: 国立長寿医療研究センター・熊本大学健康長寿代謝制御研究センター連携シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 健康寿命延伸を目指す老化研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: 東海大学・熊本大学連携シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管疾患の分子基盤解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第11回 NCVC Seminar Series
  • 招待講演
• [学会発表] Exosome による再生医療・坑加齢医療の可能性 ～マウスでの検証～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第1回再生医療抗加齢学会学術セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 人生100年時代のエイジングサイエンス ～心血管老化と疾患～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第8回日本心血管協会（JCVA）学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 人生100年時代のアンチエイジングサイエンス (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会総会学
  • 招待講演
• [学会発表] 心臓保護作用を示すLong non-coding RNAのヒトホモログ同定と新規心不全治療法開発への挑戦 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤迪夫、門松 毅、宮田敬士、 野出孝一、尾池 雄一
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会総会学
• [学会発表] long non-coding RNAを用いた心臓老化および加 齢性心機能低下の克服と健康寿命延伸への挑戦 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤迪夫、門松 毅、宮田敬士、 野出孝一、尾池 雄一
  • 学会等名: 第65回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] lncRNAを用いたミトコンドリア制御による心臓老化への挑戦 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤迪夫、門松 毅、宮田敬士、 野出孝一、尾池 雄一
  • 学会等名: 第33回日本老年医学会総会
• [学会発表] 慢性血液透析患者において血中ANGPTL2濃度は動脈硬化関連マーカーとなる (2023)
  • 著者名/発表者名: 深水大天、森永潤、桒原孝成、向山政志、尾池 雄一
  • 学会等名: 第68回日本透析医学会学術集会・総会
• [学会発表] ミトコンドリア機能制御による心不全・心臓老化への挑戦 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤迪夫、門松 毅、宮田敬士、 野出孝一、尾池 雄一
  • 学会等名: 第134回日本循環器学会九州地方会
• [学会発表] ANGPTL3を標的としたワクチン治療薬開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一、深水大天、森永 潤、中神啓徳
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚老化における老化細胞の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: 第41回日本美容皮膚科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 人生 100年時代のエイジングサイエンス (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: 第11回わかもと先進眼科医療研究会（WACAMOTO）
  • 招待講演
• [学会発表] Onco-Cardiologyから紐解く心臓irAEの分子基盤解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: 第27回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of Cardiac Mitochondrial Homeostasis Prolongs Healthy Life Expectancy by Alleviating Cardiac Dysfunction and Exercise Intolerance in Aging Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ANGPTL2によるエピゲノム制御を介したがん免疫逃避機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、原 千瑛、尾池 雄一
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp